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腸内免疫アミノ酸代謝とその変容による炎症性腸疾患増悪メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K23782
補助金の研究課題番号 22H02517 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分42020:獣医学関連
研究機関東京農工大学

研究代表者

永岡 謙太郎  東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (60376564)

研究分担者 大森 啓太郎  東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (20466915)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2024年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2023年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2022年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
キーワード炎症性腸炎 / アミノ酸代謝
研究開始時の研究の概要

炎症性腸疾患は、医学・獣医学両方において原因不明の腸管免疫系異常を呈した疾患であり、その複雑な病態の解明と新たな治療法の開発が求められている。本研究では、哺乳類におけるL型アミノ酸酸化反応の責任酵素遺伝子であるLAO1とIL4I1および両遺伝子欠損マウスをDSSやTNBS腸炎モデルに供し、各種生化学的、生理学的、免疫学的およびオミクスデータを包括的に取得することで、炎症性腸疾患の新たな病態メカニズムの解明を目的とする。また、伴侶動物(特にイヌ)の炎症性腸疾患サンプルについても、L型アミノ酸酸化経路に関する遺伝子解析などを実施することで、獣医学領域に応用可能な基礎データの収集に努める。

研究実績の概要

本研究の目的は、哺乳類におけるL型アミノ酸酸化反応の責任酵素遺伝子であるLAO1とIL4I1および両遺伝子欠損マウスをDSSやTNBS腸炎モデルに供し、各種生化学的、生理学的、免疫学的およびオミクスデータを包括的に取得することで、炎症性腸疾患の新たな病態メカニズム解明の一助とすることである。
令和5年度の研究成果として以下に概要を示す。
「LAAO欠損による腸内免疫アミノ酸代謝変容の全体像把握」に関して、L型アミノ酸酸化反応の責任酵素遺伝子であるLAO1とIL4I1は腸内におけるトリプトファン代謝に深く関わることが示唆され、また、マイクロバイオームについても野生型、LAO1欠損、IL4I1欠損、および両遺伝子欠損マウス間で大きく異なることが明らかとなった。「腸内免疫アミノ酸代謝変容とIBD増悪の関係解明」に関して、イヌモデルの比較である野生型とIL4I1欠損マウス間においてDSS誘発腸炎症状に違いが認められ、イヌにおいてIL4i1は炎症抑制因子として機能することが示唆された。さらにヒトモデルである両遺伝子欠損マウスにおいて自然発症性の炎症性腸炎が観察されることから、LAO1欠損は炎症誘発に関わることが示唆された。両遺伝子欠損マウスでは結腸組織内Ido1遺伝子の高発現、糞中キヌレイン濃度の低下、血中インドール酢酸レベルの低下が観察されたことから、トリプトファン代謝異常が炎症性腸炎誘発に関わると考えられる。「イヌにおける腸内LAAO発現およびアミノ酸代謝解析」に関して、慢性腸症に診断されたイヌ50頭の治療前後における糞便採取が終了し、糞中マイクロバイオームとメタボローム解析を開始した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題の3本柱の一つである「LAAO欠損による腸内免疫アミノ酸代謝変容の全体像把握」については順調に進んでおり、腸内代謝物および血中代謝物変化と腸組織遺伝子発現変化との関連性、すなわち糞中メタボロミクス、血中メタボロミクス、腸組織メタボロミクス、腸組織トランスクリプトーム、およびマイクロバイオーム階層のオミクスデータ解析が完了した。LAO1とIL4I1欠損によるトリプトファン代謝異常が強く示唆されている。
2本目の柱「腸内免疫アミノ酸代謝変容とIBD増悪の関係解明」についても順調に進んでいる。これまでの予想通りIL4I1欠損マウスはDSS処置による腸炎症状の増悪が確認された。両遺伝子欠損マウスに対する詳細な観察から、両遺伝子欠損は自然発症性の炎症性腸炎を誘発する結果が得られた。その原因にトリプトファン代謝異常が関わることが示唆され、現在、2つの投稿論文を準備している。また、腸内細菌叢に関連する研究として3つの投稿論文の報告を行った。
3本目の柱「イヌにおける腸内LAAO発現およびアミノ酸代謝解析」については、難治性の慢性腸症と診断された個体50例の治療前後の糞便や一部治療前の腸組織や血液の収集が済んでいる。これは予定を上回る症例数であり、本学動物病院だけでなく、外部の大型総合病院との連携に寄与するところが大きい。

今後の研究の推進方策

引き続き、粛々と研究計画に従って進めていく。世界的な供給量が不足しているヘリウムガスについては安定した在庫確保が可能であり、今年度実施予定のメタボローム解析の遂行に何ら問題はない。「LAAO欠損による腸内免疫アミノ酸代謝変容の全体像把握」に関しては、各ジェノタイプマウスの(もしくはイヌやヒトに見立てた)腸内免疫アミノ酸代謝の変容を理解する。「腸内免疫アミノ酸代謝変容とIBD増悪の関係解明」に関しては、 イヌモデルとヒトモデルとしての検討を完了させる。「イヌにおける腸内LAAO発現およびアミノ酸代謝解析」 に関しては、50例のサンプルを用いて糞中マイクロバイオームとメタボローム解析を完了させる。以上、最終年度も計画通り順調に進むことが期待できる。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 4件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Nanjing Agriculture University(中国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Comparison of the fecal bacterial microbiota in mice, rats, and pigs after oral administration of alpha-glycosyl isoquercitrin2024

    • 著者名/発表者名
      Liu H, Inoue R, Koyanagi M, Hayashi SM, Watanabe G, Nagaoka K.
    • 雑誌名

      The Journal of Toxicological Sciences

      巻: 49 号: 4 ページ: 151-161

    • DOI

      10.2131/jts.49.151

    • ISSN
      0388-1350, 1880-3989
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Alpha-glycosyl isoquercitrin alleviates subchronic social defeat stress-induced depression symptoms by modulating the microbiota-gut-brain axis in mice.2024

    • 著者名/発表者名
      Liu H, Li J, Takahashi S, Toyoda A, Inoue R, Koyanagi M, Hayashi SM, Xu M, Yamamoto Y, Nagaoka K.
    • 雑誌名

      Life Sci.

      巻: 344 ページ: 122561-122561

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2024.122561

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gut microbiota intervention alleviates pulmonary inflammation in broilers exposed to fine particulate matter from broiler house.2024

    • 著者名/発表者名
      Liu J, Li Y, Shen D, Li X, Wang K, Nagaoka K, Li C.
    • 雑誌名

      Appl Environ Microbiol.

      巻: in press 号: 5

    • DOI

      10.1128/aem.02174-23

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Changes in fecal microbiota during estrous cycle in healthy thoroughbred mares.2024

    • 著者名/発表者名
      Li J, Toyama H, Matsumoto T, Qasimi MI, Inoue R, Murase H, Yamamoto Y, Nagaoka K.
    • 雑誌名

      J Equine Vet Sci.

      巻: in press ページ: 105034-105034

    • DOI

      10.1016/j.jevs.2024.105034

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Potential Effects of Alpha-Glycosyl Isoquercitrin on Memory by Altering the Gut Microbiota-Blood- Brain Axis in Mice.2023

    • 著者名/発表者名
      Liu H, Inoue R, Koyanagi M, Hayashi SM, Nagaoka K.
    • 雑誌名

      J Agric Food Chem.

      巻: 71 号: 43 ページ: 15991-16002

    • DOI

      10.1021/acs.jafc.3c00897

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gut microbiota intervention attenuates thermogenesis in broilers exposed to high temperature through modulation of the hypothalamic 5-HT pathway.2023

    • 著者名/発表者名
      Li S, Li X, Wang K, Li Y, Nagaoka K, Li C.
    • 雑誌名

      J Anim Sci Biotechnol.

      巻: 14 号: 1 ページ: 159-159

    • DOI

      10.1186/s40104-023-00950-0

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] L-amino acid oxidase-1 is involved in the gut-liver axis by regulating 5-aminolevulinic acid production in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Qasimi MI, Fukuzawa S, Suenaga K, Kambe J, Li C, Tomonaga S, Kawase T, Tsukahara T, Hirayama K, Inoue R, Yamamoto Y, Nagaoka K.
    • 雑誌名

      The Journal of Veterinary Medical Science

      巻: 85 号: 6 ページ: 672-679

    • DOI

      10.1292/jvms.23-0080

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Exposure to Particulate Matter in the Broiler House Causes Dyslipidemia and Exacerbates It by Damaging Lung Tissue in Broilers2023

    • 著者名/発表者名
      Shen D, Guo Q, Huang K, Mao W, Wang K, Zeng W, Li Y, Guo Z, Nagaoka K, Li C.
    • 雑誌名

      Metabolites

      巻: 13 号: 3 ページ: 363-363

    • DOI

      10.3390/metabo13030363

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Individual variations and effects of birth facilities on the fecal microbiome of laboratory-bred marmosets (Callithrix jacchus) assessed by a longitudinal study2022

    • 著者名/発表者名
      Shigeno Y, Liu H, Sano C, Inoue R, Niimi K, Nagaoka K.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 17 号: 8 ページ: e0273702-e0273702

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0273702

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 腸内細菌叢由来の代謝物が乳仔期マウスの髄鞘関連遺伝子の発現を阻害する2023

    • 著者名/発表者名
      神邉 淳, 臼田賢人, 伊藤昌彦, 平山和宏、井上亮, 山本ゆき, 永岡謙太郎
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 母乳中に含まれる活性酸素種産生酵素は仔マウスの腸内細菌叢形成と髄鞘関連遺伝子の発現に影響を与える2023

    • 著者名/発表者名
      神邉 淳, 臼田賢人, 伊藤昌彦, 平山和宏, 井上亮, 山本ゆき, 永岡謙太郎
    • 学会等名
      Hindgut club Japan
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 東京農工大学農学部獣医生理学研究室

    • URL

      http://web.tuat.ac.jp/~nvetphys/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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