| 研究課題/領域番号 |
23K23793
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02528 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分42030:動物生命科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
伯野 史彦 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (30282700)
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| 研究分担者 |
高橋 伸一郎 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (00197146)
米山 鷹介 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 助教 (10748289)
片岡 直行 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (60346062)
増田 正人 東洋大学, 総合情報学部, 准教授 (60708543)
西 宏起 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任研究員 (90845653)
山中 大介 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任助教 (10553266)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
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| キーワード | エネルギー分配 / オルニチン / 脂質代謝 / オルニチンシグナル / 糖脂質代謝 / 選択的スプライシング / アミノ酸 / アミノ酸シグナル / 糖代謝 / 細胞内情報伝達経路 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者らは食餌中に含まれるアミノ酸量を制限すると、肝臓にグリコ ーゲン・中性脂肪が蓄積することを明らかにした。また、アミノ酸制限食にオルニチンを添加すると、肝臓の糖産生・脂質分泌が誘導され脂肪肝やグリコーゲン蓄積が抑制されたため、「オルニチンはタンパク質栄養状態の変化に応答して、糖脂質代謝を切り替える代謝スイッチ分子である」可能性を示していた。そこで本研究では、オルニチンが代謝関連遺伝子の転写を誘導する新規情報伝達経路を、培養細胞を用いて分子レベルで解明し、肝オルガノイドやマウスを用いて、生体内で オルニチンが糖脂質代謝を切り替える『代謝スイッチ分子』であることを証明する。
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| 研究実績の概要 |
これまで低タンパク食または低アルギニン食を給餌したラットで脂肪肝形成が誘導されることを明らかにしてきた。さらに、低タンパク質食給餌ラットでは新規脂質合成が促進されることによって脂肪が蓄積するが、低アルギニン食を給餌したラットでは肝臓からのVLDLの分泌が抑制されることによって脂肪肝が形成されることを示した。今回、低アルギニン食によって誘導される脂肪肝形成を抑制する目的でVLDLの構成分子であるアポリポタンパク質の発現を誘導するようなアミノ酸を探索した。H4IIE細胞を様々なアミノ酸バランスの培地で培養し、それぞれの細胞のApoBのmRNA量と細胞内メタボロームを測定し、ApoBのmRNA量と相関のあるようなメタボライトを探索した。その結果、メチオニン、アデニン、オルニチンを同定することに成功した。さらにオルニチンを全アミノ酸を加える代わりにオルニチンを添加するのみでApoBのmRNA量が増加したため、オルニチンが何らかのシグナルを流してApoB mRNA量を増加させるシグナルを伝達していると考えることができた。さらに、オルニチンを低アルギニン食に添加したところ、低アルギニン食給餌によって誘導された脂肪肝形成が完全に抑制された。このようにオルニチンは肝臓からのLDL分泌を促進することによって肝臓に蓄積された脂質を、他の組織に分配する機能を有していると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
現在までに、オルニチンが脂肪肝形成を阻害することを明らかにすることができたばかりでなく、VLDL の分泌を促進し、血中LDL量を制御することを明らかにできたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
最近の研究成果から、オルニチンを低アルギニン食に添加することによって低アルギニン食で誘導された脂肪肝形成を阻害することができるが、口内摂取ではなく腹腔内投与することによっては脂肪関係性を抑制できないことを明らかにした。そこで、腸内細菌叢や小腸細胞を介して、オルニチンがVLDL分泌を促進する分子メカニズムの全容を明らかにする。
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