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ウイルス感染制御を志向した構造生物学研究

研究課題

研究課題/領域番号 23K23820
補助金の研究課題番号 22H02556 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分43020:構造生物化学関連
研究機関東京大学

研究代表者

大戸 梅治  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (90451856)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
キーワードウイルス感染 / 新型コロナウイルス / COVID-19 / B型肝炎 / NTCP / HBV / 胆汁酸 / トランスポーター
研究開始時の研究の概要

本課題ではウイルス感染現象の理解およびその感染制御法の発案を志向した構造生物学的研究を展開する。本課題では、人類の健康にとって重要な問題である、新型コロナウイルス感染症およびB型肝炎ウイルス感染症を対象とする。それらの感染機構やその阻害機構に関してタンパク質レベルでの研究を進める。
本研究は、新型コロナウイルス感染症やB型肝炎ウイルス感染症の新規の治療薬開発に寄与すると考えられる。

研究実績の概要

本課題ではウイルス感染現象の理解およびその感染制御法の発案を志向した構造生物学的研究を展開する。2020年にアウトブレイクした新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は世界中で猛威を振るった。その原因ウイルスSARS-CoV-2に関して世界中の研究者があらゆる観点から研究を進めてきたが、いまだ不明な点が多い。また、B型肝炎ウイルス(Hepatitis B virus, HBV)を原因とする慢性肝炎に起因する肝硬変や肝がんにより世界中で多くの人が苦しんでいるが、その侵入機構に関して不明な点が多い。本課題では次のの2点に関して研究を進める。
1.SARS-CoV-2のmembrane (M) タンパク質によるウイルス粒子形成機構の解明
2.HBVの肝細胞への侵入機構の解明
昨年度までに、1については、Mタンパク質の2量体構造のクライオ電子顕微鏡での構造解析に成功し、論文発表を行った(Nature Communications, 2022)。Mタンパク質の2量体はlong formとshort formの2つの異なる状態を形成することが明らかになった。2つの異なる状態は粒子の形態形成に関与することが予想される。2については、HBVの侵入を仲介する宿主側の受容体として同定されている胆汁酸トランスポーターNTCPのアポ体の構造決定に成功し論文発表を行った(Nature, 2022)。さらに昨年度は、NTCPとHBVのLHBタンパク質のN末端に存在するpreS1領域との複合体のクライオ電子顕微鏡構造解析に成功した(Nature Structural and Molecular Biology, 2024)。LHBのpreS1領域約50残基のペプチドの前半部分はNTPCの外側に開いたトンネルに深く侵入して結合していた。またpreS1の後半部分はNTPCの細胞外表面を這うように結合していた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

NTCPとHBV LHBタンパク質の複合体の構造解析に成功したため

今後の研究の推進方策

今年度は、Mタンパク質に関しては、構造解析したlong formおよびshort formで創薬標的となりうるポケットに対してインシリコスクリーニングにて薬剤候補化合物を選定し、有望な化合物とMタンパク質の相互作用解析、構造解析を進める。NTCPに関しては、NTCPとHBV感染阻害剤との複合体の構造解析を進める。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 5件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 2件) 備考 (4件)

  • [国際共同研究] Stockholm University(スウェーデン)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] University of Bonn(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Harvard Medical School, Boston/University of Pennsylvania(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Stockholm University(スウェーデン)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Structural basis of hepatitis B virus receptor binding2024

    • 著者名/発表者名
      Asami Jinta、Park Jae-Hyun、Nomura Yayoi、Kobayashi Chisa、Mifune Junki、Ishimoto Naito、Uemura Tomoko、Liu Kehong、Sato Yumi、Zhang Zhikuan、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Drew David、Iwata So、Shimizu Toshiyuki、Watashi Koichi、Park Sam-Yong、Nomura Norimichi、Ohto Umeharu
    • 雑誌名

      Nature Structural & Molecular Biology

      巻: 31 号: 3 ページ: 447-454

    • DOI

      10.1038/s41594-023-01191-5

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Structural basis for thioredoxin-mediated suppression of NLRP1 inflammasome2023

    • 著者名/発表者名
      Zhang Zhikuan、Shibata Takuma、Fujimura Akiko、Kitaura Jiro、Miyake Kensuke、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 622 号: 7981 ページ: 188-194

    • DOI

      10.1038/s41586-023-06532-4

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders2023

    • 著者名/発表者名
      Shibata Takuma、Sato Ryota、Taoka Masato、Saitoh Shin-Ichiroh、Komine Mayumi、(他16人)、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki、Ozawa Manabu、Yoshida Nobuaki、Isobe Toshiaki、Latz Eicke、Mukai Kojiro、Taguchi Tomohiko、Hemmi Hiroaki、Akira Shizuo、Miyake Kensuke
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 220 号: 9 ページ: 320230054-320230054

    • DOI

      10.1084/jem.20230054

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Novel multivalent S100A8 inhibitory peptides attenuate tumor progression and metastasis by inhibiting the TLR4-dependent pathway2023

    • 著者名/発表者名
      Deguchi A, Watanabe-Takahashi M, Mishima T, Omori T, Ohto U, Arashiki N, Nakamura F, Nishikawa K, Maru Y.
    • 雑誌名

      Cancer Gene Ther

      巻: - 号: 7 ページ: 1-12

    • DOI

      10.1038/s41417-023-00604-3

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TLR3 forms a laterally aligned multimeric complex along double-stranded RNA for efficient signal transduction2023

    • 著者名/発表者名
      Sakaniwa Kentaro、Fujimura Akiko、Shibata Takuma、Shigematsu Hideki、Ekimoto Toru、Yamamoto Masaki、Ikeguchi Mitsunori、Miyake Kensuke、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 号: 1 ページ: 164-164

    • DOI

      10.1038/s41467-023-35844-2

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Activation and regulation mechanisms of NOD-like receptors based on structural biology2022

    • 著者名/発表者名
      Ohto Umeharu
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 13 ページ: 953530-953530

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.953530

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Structure of SARS-CoV-2 membrane protein essential for virus assembly2022

    • 著者名/発表者名
      Zhang Zhikuan、Nomura Norimichi、Muramoto Yukiko、Ekimoto Toru、Uemura Tomoko、Liu Kehong、Yui Moeko、Kono Nozomu、Aoki Junken、Ikeguchi Mitsunori、Noda Takeshi、Iwata So、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 4399-4399

    • DOI

      10.1038/s41467-022-32019-3

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Propofol directly binds to and inhibits <scp>TLR7</scp>2022

    • 著者名/発表者名
      Koutsogiannaki Sophia、Bu Weiming、Maisat Wiriya、Manzor Mariel、Zhang Zhikuan、Ohto Umeharu、Eckenhoff Roderic G.、Yuki Koichi
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 36 号: 8

    • DOI

      10.1096/fj.202200312r

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Structure of the?bile acid transporter?and HBV receptor NTCP2022

    • 著者名/発表者名
      Asami Jinta、Kimura Kanako Terakado、Fujita-Fujiharu Yoko、Ishida Hanako、Zhang Zhikuan、Nomura Yayoi、Liu Kehong、Uemura Tomoko、Sato Yumi、Ono Masatsugu、Yamamoto Masaki、Noda Takeshi、Shigematsu Hideki、Drew David、Iwata So、Shimizu Toshiyuki、Nomura Norimichi、Ohto Umeharu
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 606 号: 7916 ページ: 1021-1026

    • DOI

      10.1038/s41586-022-04845-4

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 胆汁酸輸送体NTCPを介したB型肝炎ウイルス侵入の構造基盤2023

    • 著者名/発表者名
      大戸梅治
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会(福岡)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 自然免疫系Toll様受容体のリガンド認識と活性化機構2023

    • 著者名/発表者名
      大戸梅治
    • 学会等名
      第42回日本認知症学会学術集会(奈良)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] B型肝炎ウイルスの受容体の立体構造とウイルス感染機構2023

    • 著者名/発表者名
      大戸梅治
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/uohto

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] プレスリリース B型肝炎ウイルスが感染受容体に結合するしくみを解明

    • URL

      https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0111_90048.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] プレスリリース 新たなNLRP1インフラマソーム活性抑制因子チオレドキシンの発見と構造解明

    • URL

      https://www.f.u-tokyo.ac.jp/topics.html?page=0&key=1694655177

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 研究室HP

    • URL

      https://kouzou.f.u-tokyo.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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