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骨恒常性維持とその破綻を駆動する破骨細胞ダイバーシティの解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K23893
補助金の研究課題番号 22H02630 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分44020:発生生物学関連
研究機関大阪大学

研究代表者

箭原 康人  大阪大学, 大学院生命機能研究科, 准教授 (60456390)

研究分担者 中川 崇  富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (40610374)
夜久 圭介  富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (70761865)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2022年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
キーワード破骨細胞 / 細胞融合 / 骨発生 / 胎児造血 / 造血幹細胞 / 卵黄嚢 / 骨恒常性 / マクロファージ
研究開始時の研究の概要

破骨細胞には、Hematopoietic Stem Cells (HSCs)と胎児卵黄嚢に発生するErythromyeloid progenitors (EMPs)を起源とする二種類の細胞集団が存在し、両者は互いに細胞融合を繰り返しながら、骨組織の再構築を駆動する。本研究課題では、起源によって定められたHSCおよびEMP由来破骨細胞の未知の機能を解明すること、両者が融合する意義や融合秩序を解明することを目的とした。破骨細胞の誕生に潜む謎を解明するとともに多核細胞形成ダイナミクスの基本原理を明らかにする。

研究実績の概要

破骨細胞は、単球系細胞の融合によって誕生する多核細胞である。これまでの研究成果から、破骨細胞には骨髄Hematopoietic Stem Cells (HSC)と胎児卵黄嚢に発生するErythromyeloid progenitors (EMP)を起源とする細胞集団が存在し、両者は互いに細胞融合を繰り返しながら、骨リモデリングを駆動することが明らかとなった。本研究では、①HSCおよびEMP由来破骨細胞の機能、②細胞融合の意義や秩序、③多核破骨細胞における一細胞内転写制御機構を解明することを目的とした。
EMPおよびHSC由来破骨細胞の機能的な違いを解明するため、発生過程における破骨細胞の遊走に注目して研究を進めた。まず、単一細胞RNA発現解析、単一分子FISH (smFISH)を応用した空間トランスクリプトーム解析を組み合わせることで、HSCおよびEMP由来破骨前駆細胞に特徴的な遺伝子マーカーを同定した。この遺伝子マーカーを目印としてHSCとEMP由来破骨細胞を独立して追跡可能な細胞系譜モデルマウスを作出した。本マウスは、HSC由来とEMP由来細胞が異なる蛍光蛋白で標識されることから、一個体で異なる起源の破骨細胞を同時に観察することが可能となった。さらに、骨組織透明化技術を用いることで、骨発生初期に遊走する原始破骨細胞とその起源、時空間的な細胞形態や分布様式、骨への侵入機序が明らかとなった。また二光子励起顕微鏡を用いた生体ライブイメージング技術により、骨発生初期の破骨前駆細胞および成熟破骨細胞の挙動を記録する技術基盤を確立した。異なる二つの起源を持つ破骨細胞は、互いに融合することで新しい多様性を構築すると同時に、骨発発生初期の骨吸収を駆動することが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

異なる起源を持つ破骨細胞を複数の蛍光蛋白質によって標識するマウスの樹立に成功した。現在の新たに樹立したマウスの表現型解析を進めており、おおむね予定通り研究が進展している。

今後の研究の推進方策

今後は、生体ライブイメージング技術、組織透明化技術、空間トランスクリプトーム技術を基軸に据え、起源の異なる破骨前駆細胞が時間的・空間的に相互作用しながら、1つの破骨細胞を形成する過程を詳細に追跡するとともに、破骨細胞の起源多様性の解明を進めていく。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (9件)

  • [雑誌論文] Association between serum interleukin-17 levels and ectopic bone formation in OPLL patients with DISH2023

    • 著者名/発表者名
      He Z, Tung NTC, Yahara Y, Makino H, Yasuda T, Seki S, Suzuki K, Futakawa H, Kamei K, Kawaguchi Y.
    • 雑誌名

      Rheumatology (Oxford) .

      巻: 555 号: 8 ページ: 555-555

    • DOI

      10.1093/rheumatology/kead555

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The origins and roles of osteoclasts in bone development, homeostasis and repair2022

    • 著者名/発表者名
      Yahara Yasuhito、Nguyen Tuyet、Ishikawa Koji、Kamei Katsuhiko、Alman Benjamin A.
    • 雑誌名

      Development

      巻: 149 号: 8 ページ: 1-13

    • DOI

      10.1242/dev.199908

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A deep convolutional neural network to predict the curve progression of adolescent idiopathic scoliosis: a pilot study2022

    • 著者名/発表者名
      Yahara Yasuhito、Tamura Manami、Seki Shoji、Kondo Yohan、Makino Hiroto、Watanabe Kenta、Kamei Katsuhiko、Futakawa Hayato、Kawaguchi Yoshiharu
    • 雑誌名

      BMC Musculoskeletal Disorders

      巻: 23 号: 1 ページ: 1-9

    • DOI

      10.1186/s12891-022-05565-6

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Association of Ligamentum Flavum Hypertrophy with Adolescent Idiopathic Scoliosis Progression-Comparative Microarray Gene Expression Analysis2022

    • 著者名/発表者名
      Seki S, Iwasaki M, Makino H, Yahara Y, Kondo M, Kamei K, Futakawa H, Nogami M, Watanabe K, Tran Canh Tung N, Hirokawa T, Tsuji M, Kawaguchi Y.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci .

      巻: 23 号: 9 ページ: 5038-5038

    • DOI

      10.3390/ijms23095038

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Morphological characteristics of DISH in patients with OPLL and its association with high-sensitivity CRP: inflammatory DISH2022

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Tran Canh Tung、Yahara Yasuhito、Yasuda Taketoshi、Seki Shoji、Suzuki Kayo、Watanabe Kenta、Makino Hiroto、Kamei Katsuhiko、Mori Kanji、Kawaguchi Yoshiharu
    • 雑誌名

      Rheumatology

      巻: 61 号: 10 ページ: 3981-3988

    • DOI

      10.1093/rheumatology/keac051

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Serum Periostin Level Reflects Progression of Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament2022

    • 著者名/発表者名
      Kawaguchi, Yoshiharu MD, PhD1,a; Kitajima, Isao MD, PhD2; Yasuda, Taketoshi MD, PhD1; Seki, Shoji MD, PhD1; Suzuki, Kayo MD, PhD1; Makino, Hiroto MD1; Ujihara, Yasuhiro MT2; Ueno, Tomohiro MT, PhD2; Canh Tung, Nguyen Tran MD1; Yahara, Yasuhito MD, PhD1
    • 雑誌名

      J Bone Joint Surg, open access

      巻: 7 号: 1 ページ: 1-8

    • DOI

      10.2106/jbjs.oa.21.00111

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] “胎児造血の波”を維持する原始破骨細胞は、細胞融合によって多様性を獲得する2023

    • 著者名/発表者名
      箭原康人、石井優
    • 学会等名
      第8回日本骨免疫学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 胎児造血から骨髄造血へ 絶え間ない"造血の波"を維持する破骨細胞の同定2023

    • 著者名/発表者名
      箭原康人、石井優
    • 学会等名
      第41回骨代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 細胞融合を介した破骨細胞の多様性構築メカニズムの解明2023

    • 著者名/発表者名
      箭原 康人 、宮田 佐崇、石井 優
    • 学会等名
      第 44回日本炎症・再生医学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 「胎児造血の波」を維持する新規破骨細胞サブセットの同定2023

    • 著者名/発表者名
      箭原康人、石井優、川口善治
    • 学会等名
      第38回日本整形外科学会基礎学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 骨髄造血幹細胞および胎児卵黄嚢由来破骨細胞による骨恒常性維持メカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      箭原康人
    • 学会等名
      第40回骨代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] PterosinBの破骨細胞分化抑制効果の検討2022

    • 著者名/発表者名
      亀井 克彦, 箭原 康人, 関 庄二, 牧野 紘士, 川口 善治
    • 学会等名
      第95回日本整形外科学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] びまん性特発性骨増殖症(DISH)における胸椎椎体前方の骨化形態と椎間関節と棘上靱帯の骨化の関連2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉 健太, 安田 剛敏, 鈴木 賀代, 箭原 康人, 金森 昌彦, 川口 善治
    • 学会等名
      第95回日本整形外科学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 内軟骨性骨形成における破骨細胞の細胞起源と侵入ルートの同定2022

    • 著者名/発表者名
      箭原康人、石井優
    • 学会等名
      第9回JCRベーシックリサーチカンファレンス
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Melting temperature mapping法を用いた化膿性脊椎炎に対する起炎菌迅速同定・定量法の確立2022

    • 著者名/発表者名
      箭原 康人, 仁井見 英樹, 関 庄二, 牧野 紘士, 二川 隼人, 亀井 克彦, 川口 善治
    • 学会等名
      第37回日本整形外科学会基礎学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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