オンライン／オフライン学習のホメオスタシス制御

• 研究課題/領域番号: 23K23976
• 補助金の研究課題番号: 22H02713 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 松井 広 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (20435530)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2024年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2022年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: グリア細胞 / 小脳依存性運動学習 / オプトジェネティクス / シナプス可塑性 / ファイバーフォトメトリー / 学習と記憶 / 記憶形成の並行仮説 / グルタミン酸 / 貪食 / パッチクランプ電気生理学

研究開始時の研究の概要

小脳依存性運動学習においては、オンライン学習が強力に抑制され、トレーニング中の学習が全く成立しない場合でも、トレーニング後のオフライン学習は成立すること、および、オンライン学習を亢進する条件下では、逆に、オフライン学習が抑制される。本研究では、（１）グリア細胞からのグルタミン酸放出と、（２）グリア細胞による神経細胞片の貪食過程が、それぞれの学習に関わることが示された。また、脳梗塞後には、機能回復を図るために超可塑性が発揮される。この時、ふたつの学習過程は異なった時空間特性で亢進されることも示唆された。これらの発見に基づき、本研究では、学習を効果的に促進させる方法を開発することに取り組んだ。

研究実績の概要

本研究では、トレーニング中に成り立つ瞬間的なオンライン学習と、トレーニング後の休憩中にじわじわと長期的に定着するオフライン学習のふたつの学習過程が存在し、このふたつの学習過程は並行して進むことを明らかにした。これまで、実験動物のマウスを用いて、主に、小脳の活動に依存するとされている水平視機性眼球運動（HOKR）学習をモデルとして研究を進めてきた。実験の結果、オンライン学習が強力に抑制され、トレーニング中の学習が全く成立しない場合でも、トレーニング後のオフライン学習は成立すること、ならびに、オンライン学習を亢進する条件下では、逆に、オフライン学習が抑制されることが示された。ふたつの学習過程のいずれにもグリア細胞が関与する。（１）グリア細胞からのグルタミン酸放出（Kanaya et al., Glia 2023）と、（２）グリア細胞による神経細胞片の貪食過程（Morizawa et al., Nat Neurosci 2022）が、それぞれの学習に関わることが示唆された。また、これらの眼球運動の学習過程と並行して、脳内血管の拡張と収縮の繰り返し運動の視覚刺激に対する同調も、全脳的に発展することが示された（Sasaki et al., eLife 2024）。したがって、血管＞グリア＞神経へと至る経路が、脳の動作と学習記憶等の可塑性に支配的な影響力を及ぼすことが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究では、マウスを用いて、小脳依存性運動学習のひとつ、水平視機性眼球運動（HOKR）学習を主に扱った。水平方向にサイン波状に行き来する縞模様をマウスに提示すると、マウスの眼球は自然とこの縞模様の動きを追う。しかし、マウスに初めてこの視覚刺激を提示しても、実際の縞模様の振幅より、眼球運動の振幅は小さい。視覚刺激を繰り返し提示すると、次第に眼球運動の振幅は増大し、網膜上の縞模様像は安定化する。学習の程度を定量的に評価できる点、また、学習に関わる脳領域が小脳の中でもflocculusという小領域に絞られる点で、このパラダイムを用いた多くの研究がなされてきた。本研究では、この古典的な学習パラダイムを扱いながら、オンライン学習とオフライン学習のふたつの並行学習過程が存在することを示し、しかも両方の過程がともにグリア細胞の異なる活動に左右されることを示した。このように、血管やグリア細胞などの末梢系の働きが、中枢の脳神経細胞の活動に影響を与えることをダイレクトに示した研究はこれまでにほとんどない。当初の計画以上に研究が進展していると言える。

今後の研究の推進方策

本研究では、グリア細胞がオンライン学習やオフライン学習の双方で重要な役割があることが示された。引き続いて、グリア細胞機能を光計測することで、グリア細胞から神経細胞への代謝エネルギーサポートで、可塑性にともなうエネルギー消費を賄っているかどうかを明らかにすることに取り組む。この研究にあたっては、生きている in vivo マウス脳の深部から生体分子の動態を計測する光ファイバーフォトメトリー法を活用する。これまで、蛍光計測値から脳内環境の変動を示す複数のパラメーターを分離して解析するマルチプレキシング法を開発した（Ikoma et al., Brain 2023a）。また、この手法を用いて、てんかん病態時だけではなくレム睡眠時の脳内環境変動を解析したところ、生理的な条件下でもアストロサイトの細胞内が酸性化することがあることが示された（Ikoma et al., Brain 2023b）。これらの手法を用いて、HOKR学習にともない、小脳flocculus領域において、局所脳内変動があるかどうかを解析し、グリア細胞による代謝エネルギーサポートが、どのように神経機能の可塑性に貢献するのかを明らかにすることに挑戦する。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University(米国)
• [雑誌論文] Plastic vasomotion entrainment (2024)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Daichi、Imai Ken、Ikoma Yoko、Matsui Ko
  • 雑誌名: eLife 巻: 13
  • DOI: 10.7554/elife.93721.3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astrocyte switch to the hyperactive mode (2024)
  • 著者名/発表者名: Shun Araki, Ichinosuke Onishi, Yoko Ikoma, Ko Matsui
  • 雑誌名: GLIA 巻: N/A 号: 8 ページ: 1418-1434
  • DOI: 10.1002/glia.24537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anxiety control by astrocytes in the lateral habenula (2024)
  • 著者名/発表者名: Tan Wanqin、Ikoma Yoko、Takahashi Yusuke、Konno Ayumu、Hirai Hirokazu、Hirase Hajime、Matsui Ko
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: 1-15
  • DOI: 10.1016/j.neures.2024.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glial tone of aggression (2024)
  • 著者名/発表者名: Asano Y, Sasaki D, Ikoma Y, Matsui K
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: N/A ページ: 39-51
  • DOI: 10.1016/j.neures.2023.11.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optogenetic stimulation of vagal nerves for enhanced glucose-stimulated insulin secretion and β cell proliferation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawana Y, Imai J, Morizawa YM, Ikoma Y, Kohata M, Komamura H, Sato T, Izumi T, Yamamoto J, Endo A, Sugawara H, Kubo H, Hosaka S, Munakata Y, Asai Y, Kodama S, Takahashi K, Kaneko K, Sawada S, Yamada T, Ito A, Niizuma K, Tominaga T, Yamanaka A, Matsui K, Katagiri H
  • 雑誌名: Nature Biomedical Engineering 巻: - 号: 7 ページ: 808-822
  • DOI: 10.1038/s41551-023-01113-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual action of serotonin on local excitatory and inhibitory neural circuits regulating the corticotropin‐releasing factor neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Takayuki、Sugaya Takuma、Talukder Ashraf Hossain、Tsushima Yuki、Sasaki Shotaro、Uchida Katsuya、Sato Tatsuya、Ikoma Yoko、Sakimura Kenji、Fukuda Atsuo、Matsui Ko、Itoi Keiichi
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: 35 号: 12
  • DOI: 10.1111/jne.13351
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Glial modulation of the parallel memory formation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanaya Teppei、Ito Ryo、Morizawa Yosuke M.、Sasaki Daichi、Yamao Hiroki、Ishikane Hiroshi、Hiraoka Yuichi、Tanaka Kohichi、Matsui Ko
  • 雑誌名: Glia 巻: 71 号: 10 ページ: 2401-2417
  • DOI: 10.1002/glia.24431
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Properties of REM sleep alterations with epilepsy (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikoma Yoko、Takahashi Yusuke、Sasaki Daichi、Matsui Ko
  • 雑誌名: Brain 巻: N/A 号: 6 ページ: 2431-2442
  • DOI: 10.1093/brain/awac499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 適応運動学習を支えるバーグマングリアによるシナプス貪食 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森澤陽介、松井広
  • 巻: 41
  • ページ: 957
  • DOI: 10.18958/7223-00003-0000406-00
• [雑誌論文] Optogenetic stimulus-triggered acquisition of seizure resistance (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimoda Yoshiteru、Beppu Kaoru、Ikoma Yoko、Morizawa Yosuke M.、Zuguchi Satoshi、Hino Utaro、Yano Ryutaro、Sugiura Yuki、Moritoh Satoru、Fukazawa Yugo、Suematsu Makoto、Mushiake Hajime、Nakasato Nobukazu、Iwasaki Masaki、Tanaka Kenji F.、Tominaga Teiji、Matsui Ko
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 163 ページ: 105602-105602
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2021.105602
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synaptic pruning through glial synapse engulfment upon motor learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Morizawa Yosuke M.、Matsumoto Mami、Nakashima Yuka、Endo Narumi、Aida Tomomi、Ishikane Hiroshi、Beppu Kaoru、Moritoh Satoru、Inada Hitoshi、Osumi Noriko、Shigetomi Eiji、Koizumi Schuichi、Yang Guang、Hirai Hirokazu、Tanaka Kohichi、Tanaka Kenji F.、Ohno Nobuhiko、Fukazawa Yugo、Matsui Ko
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 25 号: 11 ページ: 1458-1469
  • DOI: 10.1038/s41593-022-01184-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Local brain environment changes associated with epileptogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikoma Yoko、Sasaki Daichi、Matsui Ko
  • 雑誌名: Brain 巻: 146 号: 2 ページ: 576-586
  • DOI: 10.1093/brain/awac355
  • 査読あり
• [雑誌論文] 迷走神経刺激による中枢脳内環境制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 生駒 葉子、松井 広
  • 雑誌名: 自律神経 巻: 59 号: 4 ページ: 366-370
  • DOI: 10.32272/ans.59.4_366
  • ISSN: 0288-9250, 2434-7035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] グリア・オプトジェネティクスで解き明かす学習記憶の成立条件 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 雑誌名: 日本認知症学会誌 巻: 36 ページ: 213-223
• [学会発表] 超微細形態ダイナミクス解析への挑戦：グリアによるシナプス貪食が支える記憶学習 (2024)
  • 著者名/発表者名: 松井 広、深澤 有吾
  • 学会等名: 生命科学4プラットフォーム 支援説明会・成果シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 神経シナプスのグリア貪食：三次元電子顕微鏡解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 第101回 日本生理学会大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 迷走神経刺激による脳内局所環境変化の解明と神経発振制御法の開拓 (2024)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 公益財団法人てんかん治療研究振興財団第35回研究報告会
  • 招待講演
• [学会発表] Metaplasticity augmentation by acid glia in cerebellar motor learning (2023)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: The 10th FAOPS congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脳内pH変化の秘めたる役割：アストロサイトpHとてんかん (2023)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 第56回日本てんかん学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Dual synaptic plasticity differentially controlled by glia (2023)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: The 50th Naito Conference: Glia World
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Glial control of functional and structural synaptic plasticity (2023)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: The 16th Annual Meeting of Chinese Neuroscience Society & The 2nd CJK International Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] てんかんにおけるグリア細胞の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 第19回 日本てんかん学会近畿地方会
  • 招待講演
• [学会発表] Glial control of parallel memory processing (2023)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: Symposium Tohoku - KU Leuven
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Optical signal detection of local brain environmental changes inepilepsy and sleep (2023)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: Novel Insights into Glia Function & Dysfunction in Cold Spring Harbor Asia Meetings
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 小脳依存性運動学習のグリア細胞制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 日本小脳学会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of acid glia in the generation of extreme plasticity (2023)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Brain Information Dynamics 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Differential glial control of parallel memory formation (2022)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: Synapse Biology Unit OIST
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Optical Signals, Where Art Thou? (2022)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: University of Copenhagen
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Advanced imaging techniques to visualise the epileptogenic zone (2022)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: 14th Asian & Oceanian Epilepsy Congress (AOEC), ILAE congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Glial control of learning and memory (2022)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: Heterogeneity of Glial Functions in Development and Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Parallel memory processing in the cerebellum (2022)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: 台大神經生物與認知科學研究中心１７周年記念
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東北大学 超回路脳機能分野
  • URL: http://www.ims.med.tohoku.ac.jp/matsui/
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/komatsui/
• [備考] 東北大学・超回路脳機能分野
  • URL: http://www.ims.med.tohoku.ac.jp/matsui/