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ビルドアップライブラリー構築法を用いた薬剤耐性菌リードの創出研究

研究課題

研究課題/領域番号 23K24001
補助金の研究課題番号 22H02738 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関北海道大学

研究代表者

市川 聡  北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)

研究分担者 勝山 彬  北海道大学, 薬学研究院, 助教 (20824709)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2024年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワード天然物 / ライブラリー / 抗菌剤 / 抗菌薬
研究開始時の研究の概要

天然物は人智を超えた活性・構造を有する重要な創薬シード分子である。申請者はこれまで、迅速かつ網羅的な中分子天然物ライブラリーの合成を可能とする「ビルドアップライブラリー構築」とその直接生物活性評価スキームを開発してきた。本申請研究では、本法を更に創薬リード創出に資する強力な中分子天然物創薬プラットホームとすべく、さらに①標的とする天然物とアクセサリーの拡充と、②様々な生物学的等価体に変換と構造最適化を行う事で、創薬リード創出を図る。薬剤耐性菌感染症を対象疾患として設定し、最終的にはこれらに対する創薬リードの創製を目指す。

研究実績の概要

天然物は人智を超えた活性・構造を有する重要な創薬シード分子である。中分子天然物を創薬リードへと昇華させるためには、包括的な天然物誘導体から構成されるライブラリーの構築は極めて大きな意義を持つ。しかしその一方で、天然物そのものが医薬品となるケースはわずか数%にすぎないのも事実であり、「原石」を創薬リードとするためには、生物活性の増強・標的に対する選択性の向上・代謝安定性の付与・体内動態の向上・毒性の低減などの様々な性質を改善する必要がある。そのためには、天然物が有する化学構造の改変が必須であり、多彩な天然物誘導体群(ライブラリー)を用いた構造活性相関の検討が必要である。本申請研究では、本法を更に創薬リード創出に資する強力な中分子天然物創薬プラットホームとすべく、さらに①標的とする天然物とアクセサリーの拡充と、②様々な生物学的等価体に変換と構造最適化を行う事で、創薬リード創出を図る。薬剤耐性菌感染症を対象疾患として設定し、最終的にはこれらに対する創薬リードの創製を目指す。
今年度は、抗菌活性を示すカプラマイシン、ムレイドマイシン、リファンピシン等の天然物のライブラリー合成を行った。その結果、標的酵素に対する阻害活性の向上ばかりではなく、ESKAPE各菌種に対する抗菌スペクトルの異なる多彩な誘導体を見出す事が出来た。更に本研究手法の有効性を示すべく、抗がん活性を示すタキソール、ビンブラスチン、エポチロン等のチューブリン作用薬についても本ライブラリー合成法を適用した。その結果、天然物と同等のチューブリン作用活性を保持する誘導体を複数同定する事が出来た。今後は、これらの誘導体を、抗体薬物複合体などのモダリティに変換し、高活性・高機能分子とする予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまで、抗菌薬として現在使用されている環状ペプチド系天然物である、ラモプラニン・アクチノマイシンD・チオストレプトンなどの既存天然物薬や、投げ縄型ペプチド系天然物テイクソバクチン・コリスチンを対象として、化合物ライブラリーの作成を行ってきた。その結果、2024年度末までの目標であった3000化合物の化合物ライブラリーの作成が2023年度内に終了した。これらの包括的なライブラリーの各種抗菌活性を評価する事で、抗菌スペクトルが拡大したものや、元の天然物のコアフラグメントの活性を凌駕する誘導体を見出す事も出来た。さらに、ヒット化合物のヒドラゾン部を、カルボキサミド等の化学的・生物学的に安定な等価体に変換した化合物群を合成し、代謝安定性の検証を行いながら構造の最適化を行っている。
以上の事から、研究は順調に進行していると言える。

今後の研究の推進方策

今後は、アクセサリーフラグメントの拡充を行うことで、更なる化合物ライブラリーの拡張を行う。2024年度までに、さらに天然物群全体で1000個の中分子天然物誘導体ライブラリーを供給する予定である。
これまでと同様にして、薬剤耐性の獲得が問題となるESKAPEに対する抗菌活性評価、ヒト肝細胞(HepG2)に対する細胞毒性の検証を行ったうえで、ヒット化合物については、代謝安定化能を付与するような生物学的等価体への変換と構造最適化を行う事で、in vivo薬理試験にて良好な抗菌活性を示す真の創薬リードを見出す予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 3件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (22件) (うち国際学会 5件、 招待講演 2件)

  • [国際共同研究] Duke University(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Photoinduced dual bond rotation of a nitrogen-containing system realized by chalcogen substitution2024

    • 著者名/発表者名
      Nagami Shotaro、Kaguchi Rintaro、Akahane Taichi、Harabuchi Yu、Taniguchi Tohru、Monde Kenji、Maeda Satoshi、Ichikawa Satoshi、Katsuyama Akira
    • 雑誌名

      Nature Chemistry

      巻: - 号: 6 ページ: 959-969

    • DOI

      10.1038/s41557-024-01461-9

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of echinomycin analogues as potential colon cancer agent2024

    • 著者名/発表者名
      Kojima Keita、Konishi Hiroaki、Momosaki Kyoka、Komatani Yuya、Katsuyama Akira、Nakagawa Koji、Kanamitsu Kayoko、Yakushiji Fumika、Fujiya Mikihiro、Ichikawa Satoshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 14 号: 1 ページ: 7628-7628

    • DOI

      10.1038/s41598-024-58196-3

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Solid-Phase Synthesis of Nannocystin Ax and Its Analogues2023

    • 著者名/発表者名
      Miyakita Daiki、Kawanishi Kohei、Katsuyama Akira、Yamamoto Kazuki、Yakushiji Fumika、Ichikawa Satoshi
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 88 号: 15 ページ: 11367-11371

    • DOI

      10.1021/acs.joc.3c01189

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Discovery of Biologically Optimized Polymyxin Derivatives Facilitated by Peptide Scanning and In Situ Screening Chemistry2023

    • 著者名/発表者名
      Kaguchi R, Katsuyama A, Sato T, Takahashi S, Horiuchi M, Yokota SI, Ichikawa S
    • 雑誌名

      J Am Chem Soc

      巻: 145 号: 6 ページ: 3665-3681

    • DOI

      10.1021/jacs.2c12971

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Solid-Phase Total Synthesis of Sandramycin and Its Analogues2023

    • 著者名/発表者名
      Komatani Yuya、Momosaki Kyoka、Katsuyama Akira、Yamamoto Kazuki、Kaguchi Rintaro、Ichikawa Satoshi
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 25 号: 3 ページ: 543-548

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.2c04327

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of macrocyclic nucleoside antibacterials and their interactions with MraY2022

    • 著者名/発表者名
      Nakaya T, Yabe M, Mashalidis EH, Sato T, Yamamoto K, Hikiji Y, Katsuyama A, Shinohara M, Minato Y, Takahashi S, Horiuchi M, Yokota SI, Lee SY, Ichikawa S
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 13 号: 1 ページ: 7575-7575

    • DOI

      10.1038/s41467-022-35227-z

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Synthesis of capuramycin and its analogues via a Ferrier-type I reaction and their biological evaluation2022

    • 著者名/発表者名
      Kusaka Shintaro、Yamamoto Kazuki、Shinohara Motoko、Minato Yusuke、Ichikawa Satoshi
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 73 ページ: 117011-117011

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2022.117011

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] β-Hydroxylation of α-amino-β-hydroxylbutanoyl-glycyluridine catalyzed by a nonheme hydroxylase ensures the maturation of caprazamycin2022

    • 著者名/発表者名
      Zadeh, S. Malek; Chen, Mei-Hua; Wang, Zhe-Chong; Astani, K. Elahe; Lo, I-Wei; Lin, Kuan-Hung; Hsu, Ning-Shian; Adhikari, Kamal; Lyu, Syue-Yi; Tsai, Hsin-Ying; Terasawa, Yuma; Yabe, Miyuki; Yamamoto, Kazuki; Ichikawa, Satoshi; Li, Tsung-Lin.
    • 雑誌名

      Commun. Chem.

      巻: 5 号: 1 ページ: 87-87

    • DOI

      10.1038/s42004-022-00703-6

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Pseudouridimycin and Its Epimer via Ugi-type Multicomponent Reaction2022

    • 著者名/発表者名
      Ryotaro Okawa, Courtney C. Aldrich, Satoshi Ichikawa
    • 雑誌名

      Chem. Commun.

      巻: 58 号: 57 ページ: 7956-7956

    • DOI

      10.1039/d2cc02442j

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Design, synthesis and conformation-activity relationship analysis of LNA/BNA-type 5′-O-aminoribosyluridine as MraY inhibitors2022

    • 著者名/発表者名
      Shintaro Kusaka, Kazuki Yamamoto, Motoko Shinohara, Yusuke Minato, Satoshi Ichikawa.
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem.

      巻: 65 ページ: 116744-116744

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2022.116744

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] トリアセチルフサリニン C の全合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      塚本健吾, 勝山彬,市川聡
    • 学会等名
      日本薬学会北海道支部第150回例会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 抗がん活性天然物サンドラマイシンの全合成と高機能化研究2023

    • 著者名/発表者名
      駒谷優弥、百﨑恭佳、勝山彬、山本一貴、家口凜太郎、市川聡
    • 学会等名
      第21回 次世代を担う有機化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Total synthesis of pseudouridimycin directed towards derivatization2023

    • 著者名/発表者名
      Ryotaro Okawa, Courtney C. Aldrich, Satoshi Ichikawa
    • 学会等名
      14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthesis of Analogues of Macrocyclic Nucleoside Natural Product and Their Interactions with MraY2023

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Ichikawa
    • 学会等名
      14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium, oral presentation
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Solid-Phase Total synthesis of Sandramycin and Its Analogues2023

    • 著者名/発表者名
      Yuya Komatani, Kyoka Momosaki, Akira Katsuyama, Kazuki Yamamoto, Rintaro Kaguchi, Satoshi Ichikawa
    • 学会等名
      14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium, oral presentation
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of Novel Galectin-3 Inhibitors2023

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Hoshi, Yoshiya Katahira, Akira Katsuyama, Satoshi Ichikawa
    • 学会等名
      14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium, oral presentation
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] In situ スクリーニングによるムレイドマイシンAの構造最適化研究2023

    • 著者名/発表者名
      淺尾健太,山本一貴,佐藤豊孝,堀内基広,横田伸一,市川聡
    • 学会等名
      第35回 万有札幌シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 天然物模倣ラリアット型ペプチドの構造特性とライブラリー構築2023

    • 著者名/発表者名
      中村哲也, 勝山彬, 市川聡
    • 学会等名
      第49回 反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 抗菌活性天然物ロゼオフラビンの合成研究2023

    • 著者名/発表者名
      長尾洋明,山本一貴,市川聡
    • 学会等名
      第49回 反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] アトラツマイシンの全合成2023

    • 著者名/発表者名
      澤山裕哉,勝山彬,家口凜太郎, 市川聡
    • 学会等名
      第49回 反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Design and Synthesis of Chemically Stable Maresin 1 Analogues2023

    • 著者名/発表者名
      Taiga Nagaoke, Akira katsuyama, Satoshi Ichikawa
    • 学会等名
      40 th Medicinal Chemistry Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ビルドアップ法に基づくコリスチン誘導体の多数供給と評価2022

    • 著者名/発表者名
      家口凜太郎、勝山彬、喜多俊介、前仲勝実、市川聡
    • 学会等名
      日本薬学会北海道支部第149回例会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] がん細胞標的化シリンゴリン誘導体の合成2022

    • 著者名/発表者名
      小原天宏、龍見健吾、薬師寺文華、勝山彬、山本一貴、市川聡
    • 学会等名
      日本薬学会北海道支部第149回例会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Total synthesis of pseudouridimicin2022

    • 著者名/発表者名
      Ryotaro Okawa, Courtney C. Aldrich, Satoshi Ichikawa
    • 学会等名
      28th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress in Santa Barbara
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] スレオニルジアミノブタン酸スキャニングを用いたポリミキシン耐性菌に有効な創薬リードの創製2022

    • 著者名/発表者名
      家口凜太郎、勝山彬、佐藤豊孝、堀内基広、横田伸一、市川聡
    • 学会等名
      第64回天然有機化合物討論会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 人工核酸抗体の開発を指向したサンドラマイシン誘導体の合成研究2022

    • 著者名/発表者名
      駒谷優弥、百﨑恭佳、勝山彬、山本一貴、市川聡
    • 学会等名
      第34回 万有札幌シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 天然物を模倣したラリアット型ペプチドプラットホームの構築2022

    • 著者名/発表者名
      中村哲也,勝山彬,市川聡
    • 学会等名
      第 39 回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] がん細胞標的化プロテアソーム阻害剤の合成2022

    • 著者名/発表者名
      小原天宏,龍見健吾,河野七海,中島孝平, 勝山彬,小川美香子,市川聡
    • 学会等名
      第 39 回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] カルコゲン元素置換によるベンズアミド類の2つの結合回転の制御2022

    • 著者名/発表者名
      永見正太郎,勝山彬,家口凛太郎,市川聡
    • 学会等名
      第 48 回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 迅速ライブラリー構築とin situスクリーニングによるムレイドマイシンの構造活性相関研究2022

    • 著者名/発表者名
      淺尾健太,山本一貴,佐藤豊孝,堀内基広,横田伸一,市川聡
    • 学会等名
      第 48 回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] MraYとの複合体構造に基づいたツニカマイシン誘導体の設計と合成2022

    • 著者名/発表者名
      安陵明莉, 山本一貴, 市川聡
    • 学会等名
      第 48 回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] プロテアソーム阻害天然物を起点とする抗がん薬リードの開発研究2022

    • 著者名/発表者名
      市川 聡
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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