| 研究課題/領域番号 |
23K24004
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02741 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
根本 哲宏 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80361450)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2025年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2024年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2023年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
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| キーワード | 脱芳香化 / 安定結合活性化 / 遷移金属触媒 / 天然物合成 / ラジカル / ラジカル反応 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
芳香族分子の脱芳香化反応や、不活性C-H結合をはじめとした安定結合の直接官能基化を基盤とする「安定分子構造の直接的な変換・官能基化を実現する合成手法」の開発は、医薬有用分子の合成に極めて有用である。本研究では、フェノール類、インドール類をはじめとした芳香族系分子の新しい分子変換反応の開発を中心に検討を進め、現在の技術レベルでは合成が困難な複雑分子や生物活性天然物等の合成に独自の手法を展開していくことで、その有用性を示す。
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| 研究実績の概要 |
２年目となる令和５年度は以下の成果が得られた。
安定な二重結合をラジカル的に官能基化する手法として、アクリジンPNPピンサー配位子ープラチナ錯体を用いる可視光活性化型ラジカル触媒系の開発に成功した。本触媒系を用いることで、二重結合の水素移動型還元、またヒドロキシ／アルコキシアルキル化反応の開発に成功した。
銀触媒を用いるカルベン種への安定結合挿入反応としては、インドールN-H結合への不斉挿入反応の開発に成功した。銀触媒とロジウム触媒の共存下、両者が協働的に機能することで、フェニル酢酸誘導体のアルファ位にインドールユニットを高エナンチオ選択的に導入することに成功した。
また、銀カルベンによる芳香環の不斉環拡大反応を行ったのち、得られるシクロへプタトリエン体にベンザイン誘導体、ニトロソ誘導体を反応させると、[４＋２]環化付加、[６＋２]環化付加が、それぞれ化学選択的に進行することを見出した。DFT計算によりその化学選択性を解明した。
ドラグマシジン系天然物の合成に関しては、ドラグマシジンEの合成の進展に関しての総説を執筆するとともに、ドラグマシジンG、ドラグマシジンHの全合成にも成功した。ピラジノン環上にフッ素、臭素、ヨウ素、を位置選択的に導入した基質を合成し、チオール誘導体の導入、パラジウム触媒を用いる位置選択的なクロスカップリングを経ることで天然物骨格を構築し、官能基変換を経ることで標的天然物へと誘導した。
これらの結果に加え、銀ナイトレンを用いるC-Hアミノ化反応の開発や、可視光活性化ラジカル反応を用いるシュードインドキシル類の合成、ヒンバート型Diels-Alder反応を用いる脱芳香化、ラジカル反応を鍵工程とするクマリン系天然物の合成、ヘテロ芳香環チオフェノール類の新規合成法の開発、Fe触媒を用いる脱芳香化反応などで重要な知見を得ている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
研究実績の概要に示したとおり、数多くのプロジェクトにおいて研究目的に沿った具体的な成果、すなわち、ラジカル過程を鍵工程とする触媒反応開発、銀カルベンを用いる不斉反応開発、ドラグマシジン系天然物の全合成など、安定分子構造を直接的に変換する分子変換法の開発に関しての成果が得られており、想定通りの研究の進捗が見られている。また、令和６年度に継続して検討するための基礎データも数多く得られており、申請書に記載の内容に止まることなく、安定分子構造の直接変換により定義される枠組みの中で、周辺領域に派生する幅広い研究展開を実現している。これらの状況に鑑みても、当初の計画以上に進展しているとの評価が適切だと考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
銀ナイトレンを用いるC-Hアミノ化反応の開発、可視光活性化ラジカル反応を用いるシュードインドキシル類の合成、ヒンバート型Diels-Alder反応を用いる脱芳香化、ラジカル反応を鍵工程とするクマリン系天然物の合成、ヘテロ芳香環チオフェノール類の新規合成法の開発、Fe触媒を用いる脱芳香化反応に関して、現在得られている成果をまとめて論文化する。ドラグマシジン類の合成、ポリフェノール系天然物の合成、3,4位中員環縮環インドール類の合成に関しても、骨格合成法の開発と標的天然物の合成を両輪に、化学系薬学の見地から多角的な研究を進める。
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