| 研究課題/領域番号 |
23K24011
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02748 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
小林 祐輔 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (90509275)
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| 研究分担者 |
浜田 翔平 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (00833170)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2024年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2022年度: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円)
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| キーワード | ハロゲン結合 / カルコゲン結合 / ニクトゲン結合 / 糖鎖修飾 / ペプチド / グリコシル化 / 水中反応 / 中分子創薬 / 糖鎖 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ハロゲン結合およびカルコゲン結合が反応剤の構造・機能にもたらす効果を検証する。下記の項目①～④により、反応剤分子設計の新概念を確立し、未踏の水中分子変換を達成する。
①種々のオルト位置換基を有するヨードニウムイリドの立体構造と反応性の評価
②種々の置換基を有するベンゾチアゾールの立体構造と反応性の評価
③アミドの水中N-グリコシル化反応の開発
④チアゾール環連結型ペプチドカップリング反応の開発と応用
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| 研究実績の概要 |
中分子ペプチド創薬が近年注目されており、抗腫瘍・感染症などの幅広い領域での応用が期待されている。しかし、これまでに得られたヒット化合物の多くは体内動態に改善の余地があり、臨床試験に適応可能な候補化合物をより高い確率で得るためには、ペプチドの代謝安定性や細胞内移行性を解決する新たな技術・方法論の開発が必要である。技術開発が立ち遅れている最大の理由は、ペプチド鎖を連結・修飾するための水系溶媒中で実施可能な反応が限られていることに起因する。そこで、申請者はハロゲン結合などのσホール（非共有結合性）相互作用などの水系溶媒中でも有効な相互作用を活用した新規反応、および反応剤を開発し、これまでに報告のないペプチド連結法・ペプチド修飾法を目指した。 ２０２３年度は前年に引き続き、下記の項目１）～４）について検討を行った。具体的には、１）種々のオルト位置換基を有するヨードニウムイリドの立体構造と反応性の評価、２）種々の置換基を有するベンゾチアゾールの立体構造と反応性の評価、３）アミドの水中N-グリコシル化反応の開発、４）チアゾール環連結型ペプチドカップリング反応の開発と応用である。
項目１）では、分子内ハロゲン結合を利用した新規超原子価ヨウ素反応剤の開発に成功し、X線結晶構造解析により構造を明らかにすることができた。項目２）ではいくつかの２－スルホニル化ベンゾチアゾール反応剤を合成し、システイン残基との水系溶媒中においても反応することが明らかになった。項目３）については、アミドのN-グリコシル化反応について、これまでに報告している触媒よりも高活性な触媒を見いだすことができたが、水中での反応は今だ達成できていない。項目４）では、チアゾール骨格合成に必要なチオアミドの合成について、新規反応剤の開発に成功し種々のニトリル類の加硫化水素分解によってチオアミドを収率よく合成することができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
１）オルト位置換基を有するヨードニウムイリドの立体構造と反応性の評価：分子内ハロゲン結合を利用した新規超原子価ヨウ素反応剤の開発に成功し、X線結晶構造解析により構造を明らかにすることができた。また、合成した反応剤を用いて、芳香環や不飽和結合に炭素原子や窒素原子を導入することに成功している。
２）種々の置換基を有するベンゾチアゾールの立体構造と反応性の評価：いくつかの２－スルホニル化ベンゾチアゾール反応剤を合成した。いずれも、システイン残基との水系溶媒中においても反応することが明らかになった。システイン残基導入後に塩基で処理することで、デヒドロアミノ酸へと誘導することができた。
３）アミドの水中N-グリコシル化反応の開発：アミドのN-グリコシル化反応について、これまでに報告している触媒よりも高活性な触媒を見いだすことができた。糖供与体についてはチオ糖の二量化が観測されたため、ラジカル前駆体であるスルホニル糖の合成を行っている。また、アミド等価体として、カルコゲン結合やニクトゲン結合を利用したラジカル前駆体の合成に成功している。今後、水中での反応へと展開する。
４）チアゾール環連結型ペプチドカップリング反応の開発：チアゾール骨格合成に必要なチオアミドの合成について、新規反応剤の開発に成功し種々のニトリル類の加硫化水素分解によってチオアミドを収率よく合成することができた。
全体として満遍なく進捗が見られているだけでなく、当初計画していなかった反応剤の合成を達成することができている。
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| 今後の研究の推進方策 |
１）オルト位置換基を有するヨードニウムイリドの立体構造と反応性の評価：基質一般性を確認した後に論文化を目指す。
２）種々の置換基を有するベンゾチアゾールの立体構造と反応性の評価：システイン残基から無置換のデヒドロアミノ酸への合成を達成できたので、今年度は三置換のデヒドロアミノ酸の合成を目指す。具体的には、スルフィド中間体と超原子価ヨウ素反応剤によるプメラー型の反応について検討を行う。
３）アミドの水中N-グリコシル化反応の開発：糖供与体であるチオ糖の二量化が観測されたため、塩基や添加剤による二量化の抑制を検討する。アミドとのカップリングが困難である場合は、近年ラジカル前駆体として注目されているスルホニル糖を合成し、アミド前駆体との反応を検討する。また、アミド等価体としては、カルコゲン結合やニクトゲン結合を利用したラジカル前駆体の合成を引き続き行い、水中での反応へと展開する。
４）チアゾール環連結型ペプチドカップリング反応の開発：本反応についても、基質の一般性を確認した後に論文化を目指す。
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