| 研究課題/領域番号 |
23K24025
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02762 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
中嶋 悠一朗 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (90782152)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2024年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2023年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
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| キーワード | 脱分化 / 幹細胞 / 栄養 / 腸管 / ショウジョウバエ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腸管上皮は、幹細胞を起点とした細胞の分化とターンオーバーの協調によって恒常性が維持されるが、損傷応答や腫瘍形成においては分化細胞が幹細胞へと脱分化する細胞可塑性を示す。一方、腸管上皮の脱分化が生理的な状況下で誘導されるのかは明らかでなく、脱分化の人為的な制御は未到達の課題である。申請者は、ショウジョウバエ腸管上皮をモデルとして、栄養環境の変動が分泌性細胞から幹細胞への脱分化を誘導する、新規の細胞可塑性を見出している。本研究では、遺伝学的解析とシングルセル解析によって、栄養依存的な脱分化を制御する分子メカニズムを明らかにし、脱分化の生理的意義を組織や個体レベルで解明する。
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| 研究実績の概要 |
腸管上皮は、幹細胞を起点とした細胞の分化とターンオーバーの協調によって恒常性が維持されるが、損傷応答や腫瘍形成においては分化細胞が幹細胞へと脱分化する細胞可塑性を示す。一方、腸管上皮の脱分化が生理的な状況下で誘導されるのかは明らかでなく、脱分化の人為的な制御は未到達の課題である。申請者は、ショウジョウバエ腸管上皮をモデルとして、栄養環境の変動が分泌性細胞から幹細胞への脱分化を誘導する、新規の細胞可塑性を見出している。そこで本研究では、遺伝学的解析とシングルセル解析によって、栄養依存的な脱分化を制御する分子メカニズムを明らかにし、脱分化の生理的意義を組織や個体レベルで解明することを目的としている。
本年度は、昨年度から進めていた栄養変化に伴う脱分化の仕組みを1)栄養素、および2)シグナル経路、の観点から進めた。ショウジョウバエの合成エサを用いたアプローチから、糖とアミノ酸が脱分化に必要な主要栄養素であることを明らかにした。また、分泌性細胞におけるJAK-STAT経路が脱分化に関与することを遺伝学的に明らかにした。さらに、シングルセル解析から、脱分化しやすい分泌性細胞の一群として、神経ペプチドAstCを発現する細胞集団を見出し、その性質を遺伝学的にも確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本研究では、遺伝学的解析とシングルセル解析によって、腸管上皮における栄養依存的な脱分化を制御する分子メカニズムを明らかにし、脱分化の生理的意義を組織や個体レベルで解明することを目指している。本年度までに、脱分化に必要な主要栄養素とシグナル経路を同定し、さらにscRNA-seqと続く細胞系譜解析からAstC発現分泌性細胞が脱分化しやすい特徴を備えていることを明らかにしている。また、数理モデリングおよび遺伝学操作によって脱分化細胞を操作することで、脱分化細胞の存在が腸管上皮の適応成長に寄与することを見出している。これらの成果を学術雑誌Developmental Cellに投稿して受理されている(Nagai et al., Developmental Cell 2023)ことからも、進捗状況は良好といえる。また、分野におけるインパクトのある研究を進めていることを確認できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究では、栄養依存的な生理的脱分化を誘導する仕組みの解明と生理的意義についてさらに理解を進める。JAK-STAT経路が栄養環境に応じて変動する仕組みをリガンドの発現/受容に注目して解析する。また、脱分化についてこれまで若齢個体の雌での解析をメインとしてきたが、脱分化の頻度が生涯にわたって変容するのか、性差があるのかなどは明らかでない。脱分化の制御によって幹細胞プールを操作することが可能か、という視点も導入して今後は脱分化の意義について迫っていきたい。
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