研究課題
基盤研究(B)
TRPC3は活性酸素生成酵素(NADPH oxidase 2)とタンパク質複合体を形成することで心筋や骨格筋細胞の萎縮を誘導することを見出している。本研究では、TRPC3-Nox2複合体が病態時得意的に形成される分子機構を明らかにする。また、その結合を特異的に阻害する新たな化合物を同定し、筋委縮性疾患モデルマウスを用いてその有効性を検証する。TRPC6チャネルについては、カチオン以外にFe2+やZn2+といった生命金属イオンも透過させることが知られている。そこで、TRPC6チャネルによる金属イオン流入が心臓の機能に及ぼす影響を明らかにし、これを標的とする新たな医療戦略を構築する。
TRPチャネルは電位非依存性のカチオン透過型チャネルであり、次世代イオンチャネル創薬の標的として注目され続けている。本研究では、受容体作動性TRPCチャネルのアイソフォーム特異的な生理機能を解明するとともに、それを標的とする創薬戦略の構築を目指した。その結果、①TRPC6チャネルは亜鉛イオンをはじめとする生命金属透過性を持ち、これが心不全や炎症性腸疾患、高血圧を負に制御すること、②TRPC3タンパク質がチャネル活性非依存的に活性酸素生成酵素Nox2と複合体を形成し、筋ジストロフィーの進展やCOVID-19重症化に寄与することを実証し、TRPCアイソフォーム選択的創薬の新戦略を提案した。
これまでTRPC3チャネルとTRPC6チャネルの両方が様々心血管疾患に対する悪玉因子と理解され、ひとまとめに阻害する創薬戦略だけが議論されてきた。我々はTRPC3タンパク質のチャネル機能に依存しない活性酸素/酸化ストレスへの相互作用の機序を解明し、TRPC3-Nox2複合体形成を標的とする新たな創薬戦略を提案した。一方、TRPC6チャネルの生命金属イオン透過性に着目し、TRPC6アイソフォーム選択的な活性化が心筋のZn2+動態を高め、心不全や炎症性腸疾患、さらには線維化疾患の改善に大きく貢献しうる可能性を動物レベルで実証し、TRPチャネル創薬成功の新たな戦略を提案した。
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