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腹腔内移行経路による腫瘍微小環境編集と難治性腹膜播種治療への展開

研究課題

研究課題/領域番号 23K24041
補助金の研究課題番号 22H02778 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関千葉大学

研究代表者

畠山 浩人  千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (70504786)

研究分担者 佐野 誠 (SanoMakoto)  日本大学, 医学部, 研究員 (70339323)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)
2025年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2022年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
キーワード脂質ナノ粒子 / 腹膜播種 / mRNA医薬 / 腹腔内投与 / 細胞外マトリックス / 間質 / がん治療 / 核酸医薬 / 免疫チェックポイント阻害剤
研究開始時の研究の概要

腹腔内におけるがんの転移、腹膜播種は治療が難しく予後が不良である。一つの原因として投与された薬物の送達量が低いことが指摘されている。我々は腹腔内投与することで抗体や脂質ナノ粒子の移行量が、臨床での投与経路である静脈内投与と比較して約10倍送達量が向上することを明らかとしてる。脂質ナノ粒子に腹腔内投与よる核酸医薬分子送達と腹膜播種の制圧を最終的な目的として、移行メカニズムや免疫治療との併用による治療効果を検証し、腹膜播種治療としての有用性を実証する。

研究実績の概要

腹膜播種では細胞外マトリックス(ECM)が増加し間質圧が亢進することで、押しつぶされた虚脱血管が誘導される。血流に乏しく全身投与の薬物の送達が困難で薬物療法の効果が得られない。本研究ではECMの除去を目指しLNPを用いたmRNA医薬の開発を進めている。これまでに腹膜播種マウスに対してイオン化脂質で構成する脂質ナノ粒子(LNP)を腹腔内(ip)投与後、腹膜播種へ効率的に移行すること、内封ルシフェラーゼ発現mRNAが効率的に発現し、LNPの腹腔内投与はmRNA医薬分子の送達経路として有用であることを示した。本年度は以下の項目を検討した。

(1) 腹膜播種移行後のLNP局在評価:LNPを腹膜播種モデルへip投与後の腹膜播種組織中のLNPの組織内局在を蛍光免疫染色で評価した。LNPは主に腹膜播種組織の周囲に分布していた。またLNPが局在する腫瘍微小環境の細胞を同定した。(2) ECM分解酵素mRNA搭載LNPのip投与:ECM分解酵素mRNA搭載LNPを腹膜播種モデルへip投与後の腹膜播種組織中のECM量を蛍光免疫染色で定量した。その結果、ECMが減少することを確認した。ECM分解酵素の発現は内因性の酵素が存在しており判別が困難であった。(3)ECM分解後に全身投与した抗体医薬の腹膜播種への移行評価:ECM分解酵素mRNA搭載LNPを腹膜播種モデルへip投与後に抗体医薬を静脈内投与した。腹膜播種へ移行した抗体医薬の組織内分布を蛍光免疫染色で評価した。未処置のマウスでは、抗体医薬は腹膜播種組織中の血管周囲に分布するのみであったが、マトリックス分解酵素mRNA搭載LNP投与群マウスでは抗体医薬は腹膜播種組織中の血管周囲のみならず組織内へ浸透する領域が観察された。しかし、腹膜播種の中で抗体医薬の移行が改善しない領域も存在していた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初予定していた研究計画については予定通り検証が進んだ。細胞外マトリックス分解酵素発現mRNAの送達により細胞外マトリックスの減少や全身投与した抗体医薬の移行量の増加が確認され、LNPの腹腔内投与はmRNAの腹膜播種への送達として有用であり、本研究の治療戦略が機能することが確かめられた。以上より、本課題は概ね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

細胞外マトリックス分解酵素の発現は内因性の酵素が存在しており判別が困難であった。そこで、Hisタグを付加したmRNA配列を検討する。また細胞外マトリックスの分解は組織全域では観られなかったため、細胞外マトリックス分解酵素を分泌型とするmRNA配列を検討する。またLNPの調製条件の変更による粒子径の制御、イオン化脂質の変更による表面電荷の制御、ヘルパー脂質の変更し、腹腔内投与後に腹膜播種組織の浸透に優れたLNPを構築する。これらを基に、腹膜播種組織全体で細胞外マトリックスの分解が誘導できるか検証する。また治療効果が期待できる抗体医薬や抗がん剤の全身投与と組み合わせ抗腫瘍効果がえら得るか評価し、本研究のLNPの腹腔内投与によるmRNA医薬送達戦略が腹膜播種治療に有用であることを示す。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 6件、 招待講演 12件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Delivery of aPD-L1 antibody to i.p. tumors via direct penetration by i.p. route: beyond EPR effect.2022

    • 著者名/発表者名
      M. Yamamoto, T. Kurino, R. Matsuda, H. S. Jones, Y. Nakamura, T. Kanamori, A. B. Tsuji, A. Sugyo, R. Tsuda, Y. Matsumoto, Y. Sakurai, H. Suzuki, M. Sano, K. Osada, T. Uehara, Y. Ishii, H. Akita, Y. Arano, A. Hisaka, H. Hatakeyama,
    • 雑誌名

      Journal of Controlled Release

      巻: 352 ページ: 328-337

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2022.10.032

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 腹膜播種への効率的な薬物送達を実現する古くて新しい腹腔内投与2024

    • 著者名/発表者名
      畠山浩人
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Elucidation of pharmacokinetic factors affecting the efficacy of immune checkpoint inhibitors.2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroto Hatakeyama
    • 学会等名
      Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Seminar Series, the University of Alberta
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Elucidation of pharmacokinetic factors affecting the efficacy of immune checkpoint inhibitors.2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroto Hatakeyama
    • 学会等名
      Canadian Society of Pharmaceutical Sciences (CSPS) Annual Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の腹膜播種への効率的な送達に適切な投与経路とは?2023

    • 著者名/発表者名
      畠山浩人
    • 学会等名
      第32回日本がん転移学会学術集会・総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 抗体・ナノDDSのEPR効果に基づく腫瘍送達戦略について考える2023

    • 著者名/発表者名
      畠山浩人
    • 学会等名
      第21回遺伝子・デリバリー研究会夏期セミナー
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Re-thinking of delivery strategy of biologics and nano DDSto tumor: beyond the EPR effect2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroto Hatakeyama
    • 学会等名
      2023 ICCP/JSSX International Joint Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] xploring of pharmacokinetic factors affecting the efficacy and adverse events of immune checkpoint inhibitors.2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroto Hatakeyama
    • 学会等名
      2023 ICCP/JSSX International Joint Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の腹膜播種への効率的な投与経路を探る―動態研究の立場から2023

    • 著者名/発表者名
      畠山浩人
    • 学会等名
      第4回腹膜播種研究会シンポジウム・第61回日本癌治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 腹腔内投与した抗PD-L1抗体の組織内分布に関するがん種特異性の検討2023

    • 著者名/発表者名
      津田涼太、山本麻由、松本唯、張崇傑、畠山浩人
    • 学会等名
      第39回日本DDS学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Investigation of delivery of immune checkpoint inhibitors after i.p. administration to peritoneal metastasis via direct penetration: Effect on differences in primary lesion2023

    • 著者名/発表者名
      Ryota Tsuda, Mayu Yamamoto, Yui Matsumoto, Chongjie Zhang, Yuta Tamemoto, Hiroto Hatakeyama
    • 学会等名
      2023 ICCP/JSSX International Joint Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] EPR効果に基づく高分子医薬・DDSの腫瘍送達戦略を考える2023

    • 著者名/発表者名
      畠山浩人
    • 学会等名
      徳島大学研究クラスター「次世代DDS拠点形成」・iTEX合同シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Elucidation of pharmacokinetic factors affecting the efficacy of immune checkpoint inhibitors2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroto Hatakeyama
    • 学会等名
      JSP/CSPS Joint Symposium, the 143rd Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の腹腔内投与による腹腔内腫瘍移行メカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      山本麻由、松田怜子、栗野泰大、ジョーンズヘイリーさくら、中村快人、辻厚至、須堯綾、松本唯、櫻井遊、鈴木博元、秋田英万、上原知也、樋坂章博、畠山浩人
    • 学会等名
      日本薬剤学会第37年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 腹腔内投与した腹腔内投与した免疫チェックポイント阻害剤の腹腔内腫瘍移行メカニズムの解明および腹膜播種治療効果の検証2022

    • 著者名/発表者名
      山本麻由、ジョーンズヘイリーさくら、中村快人、辻厚至、須堯綾、鈴木博元、秋田英万、上原知也、樋坂章博、畠山浩人
    • 学会等名
      第38回日本DDS学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 腹腔内投与した免疫チェックポイント阻害剤の腹腔内腫瘍移行メカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      山本麻由、松田怜子、栗野泰大、ジョーンズヘイリーさくら、中村快人、辻厚至、須堯綾、松本唯、櫻井遊、鈴木博元、秋田英万、上原知也、樋坂章博、畠山浩人
    • 学会等名
      第27回創剤フォーラム若手研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Delivery of an immune checkpoint inhibitor to i.p. tumors via direct penetration by i.p. route: beyond the EPR effect2022

    • 著者名/発表者名
      Hatakeyama H, Yamamoto M, Kurino T, Matsuda R, Tsuji A, Suzuki H, Uehara T, Akita H, Hisaka A
    • 学会等名
      第37回日本薬物動態学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の体内動態が薬効や副作用に及ぼす影響~マウスモデルの解析から見えてくるもの2022

    • 著者名/発表者名
      畠山浩人
    • 学会等名
      第17回iMeC-WISEセミナー
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 担癌モデルを用いた免疫チェックポイント阻害剤の薬効に及ぼす体内動態要因の解析2022

    • 著者名/発表者名
      畠山浩人
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] mRNAの制御機構の解明と治療薬・ワクチンへの活用2023

    • 著者名/発表者名
      執筆者:73名、技術情報協会
    • 総ページ数
      411
    • 出版者
      技術情報協会
    • ISBN
      9784861049378
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 千葉大学大学院薬学研究院薬物学研究室ホームページ

    • URL

      https://yakubutugaku.labby.jp/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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