| 研究課題/領域番号 |
23K24064
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02802 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48020:生理学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
三枝 理博 金沢大学, 医学系, 教授 (20296552)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2023年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2022年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
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| キーワード | 概日リズム / 視交叉上核 / 体内時計 / 睡眠 / 遺伝子改変マウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
中枢概日時計・視交叉上核(SCN)神経ネットワークの動作原理は不明な点が多い。応募者らはこれまで、バソプレシン産生ニューロンの重要性を明らかにしてきた。本研究ではこれまでの研究で得たモデルマウスに、様々な生体内神経活動計測・操作法を適用する。このアプローチにより、中枢時計神経ネットワークが構成細胞を統合し概日リズムを発振・発信するメカニズムの理解を目指す。特定のSCNニューロンの操作により中枢時計を整調する技術など、概日リズム変調に関連する疾患・健康障害への効果的な対処法の発明につながる。
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| 研究実績の概要 |
中枢概日時計・視交叉上核(SCN)神経ネットワークの動作原理は不明な点が多い。応募者らはこれまで、バソプレシン産生ニューロンの重要性を明らかにしてきた。本研究ではこれまでの研究で得たモデルマウスに、様々な生体内神経活動計測・操作法を適用することにより、中枢時計神経ネットワークが構成細胞を統合し概日リズムを発振・発信するメカニズムの理解を目指す。
本年度は、概日リズム周期が延長するAVPニューロン特異的CK1δ欠損マウスを用いた詳細な解析を完了し、SCN AVPニューロンがSCNの主要なペースセッター細胞として機能するとの結論を、PLOS Biology誌に論文発表した。また、AVPニューロン特異的Vgat欠損マウスから明らかになってきた、AVPニューロンによるGABAを介したVIPニューロンの制御について、詳細な解析を行なった。その結果、VIPニューロン特異的にGABA-A受容体をノックアウトすると、概日行動リズムが減衰すること、GABAによるVIPニューロン抑制をAVPニューロンから放出されるGABAが脱抑制すること、などを示すデータが得られた。また、AVPニューロン特異的Nalcn欠損マウスの概日行動リズムを解析し、概日周期が長くなること、光応答性に大きな異常が見られること、NalcnチャネルはAVPニューロンの膜電位概日リズムを制御していること、などが明らかになった。さらに、概日リズムが異常になるVIP欠損マウスにおけるAVP、VIP両ニューロンのCaリズムをin vivo計測し、この二つのニューロン間のフィードバック神経回路が、SCN中枢時計の中心的なメカニズムであることを示唆するデータを得た。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
AVPニューロン特異的CK1δ欠損マウスの解析が一通り終了し、SCN AVPニューロンがSCNの主要なペースセッター細胞として機能するとの結論を論文発表できた。他のモデルマウスの解析についても、計画に沿って解析を遂行しており、着実に新たな興味深いデータが得られつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
AVPニューロンによるGABAを介したVIPニューロンの制御について、ファイバーフォトメトリーや光遺伝学を用いた詳細な解析を行い、論文投稿を目指す。また、AVPニューロン特異的Nalcn欠損マウスについても同様に、光同調におけるAVPニューロンの応答性・安定性とNalcnチャネルとの関係を明らかにし、論文投稿を目指す。さらに、AVP、VIP両ニューロン間のフィードバック神経回路の機能を明らかにし、論文投稿を目指す。
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