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ドパミンシグナル制御による神経精神疾患治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K24074
補助金の研究課題番号 22H02812 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分48030:薬理学関連
研究機関久留米大学

研究代表者

西 昭徳  久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)

研究分担者 河原 幸江  久留米大学, 医学部, 准教授 (10279135)
大西 克典  久留米大学, 医学部, 助教 (10626865)
黒岩 真帆美  久留米大学, 医学部, 助教 (20585690)
首藤 隆秀  久留米大学, 医学部, 准教授 (70412541)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
キーワードドパミン / p11 / コリン作動性神経 / 神経精神疾患 / 薬物療法 / コリン作動性
研究開始時の研究の概要

統合失調症を初めとする神経精神疾患において、現状の薬物療法を改善するためには、ドパミン神経系を制御する神経回路および神経分子機構の解明が必要である。そこで、ドパミン神経系を制御するp11シグナル系に着目して、p11 システム系によるドパミン放出制御とドパミンD1受容体シグナル制御の神経分子機構の解明を目指す。得られた知見に基づいて神経精神疾患に対する新規薬物療法の探索と開発を行う。

研究実績の概要

統合失調症を初めとする神経精神疾患において、ドパミン神経系を標的とした薬物療法が臨床応用されている。現状の薬物療法を改善するためには、ドパミン神経系を制御する神経回路および神経分子機構の解明が必要である。そこで、ドパミン神経系を制御するp11シグナル系に着目して、側坐核、前頭前皮質、海馬神経回路におけるドパミン神経伝達制御機構を解明するための研究を実施している。令和4年度に引き続き、(1) 側坐核コリン作動性介在神経 (CIN) p11シグナル系によるドパミンシグナル制御機構、(2) 前頭前皮質に投射するコリン作動性神経によるドパミンシグナル制御機構、(3) 青斑核ノルアドレナリン神経による海馬歯状回ドパミンシグナル調節機構に焦点を絞った解析を行なった。アセチルコリン(ACh)やノルアドレナリンによるドパミンシグナル制御機構の解析のために、Fiber photometryを用いて神経伝達物質の濃度変化を高い時間分解能で解析できるシステムを構築し、神経伝達物質の変動とマウスの行動との関連性の解析を進めている。マウス行動に関してはDeepLabCutによるディープニューラルネットワークを用いた行動の定量解析を行なうことにより、より詳細な分析が可能となっている。前頭前皮質におけるドパミンシグナル制御や海馬-前頭前皮質ドパミン調節回路において、前脳基底部コリン作動精神系に発現するp11が重要な役割を果たしていることを明らかにした。前頭前皮質のAChは認知機能調節においても重要であるが、ChAT-Cre p11 cKOマウスは新規対象物に対する認知が低下していることは、認知機能においても前脳基底部コリン作動性神系に発現するp11の重要性を示唆している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1. 側坐核コリン作動性介在神経 (CIN) p11シグナル系によるドパミンシグナル制御機構の解明:(1) 神経伝達物質の濃度とダイナミクスに適したバイオセンサーの選定を行い、Fiber photometryによるACh、ドパミン測定系を構築している。行動の解析では、DeepLabCutによるディープニューラルネットワーク解析を行うことにより、目視では気づきにくいマウスの行動変化も定量的に捉えることが可能となっている。これらのデータを元に、AChおよびドパミンの変動と行動変化の関連性について解析を行っている。 (2) 側坐核CINに発現するp11、HCN2および5-HT1B受容体がマウスのうつ様行動に及ぼす影響の評価:CINに発現するp11とHCN2はうつ様行動を制御するが、CINに発現する5-HT1B受容体の関与を示唆する結果は得られていない。
2. 前頭前皮質に投射するコリン作動性神経によるドパミンシグナル制御機構の解明: ChAT-Cre p11 cKOマウスでは、新規刺激に対する前頭前皮質ドパミン応答や海馬-前頭前皮質ドパミン調節回路の機能が低下している。ChAT-Cre p11 cKOマウスの前脳基底部コリン作動神経にp11を過剰発現させるレスキュー実験により、新規刺激に対するドパミン応答および海馬-前頭前皮質ドパミン調節回路の機能が回復した。この結果は、前頭前皮質のドパミンシグナル調節におけるコリン作動性神経p11の重要性を示唆している。また、認知機能においても前脳基底部コリン作動性神系に発現するp11の重要性を明らかにしている。
3. 青斑核ノルアドレナリン神経による海馬歯状回ドパミンシグナル調節機構の解明:Fiber photometryによるノルアドレナリン測定システムを用いて、ストレスに対する青斑核ノルアドレナリン神経の応答を解析している。

今後の研究の推進方策

1. 側坐核コリン作動性介在神経 (CIN) p11シグナル系によるドパミンシグナル制御機構の解明:側坐核コカイン注入や自然報酬におけるACh・ドパミン応答をマウスの行動変化と同時記録することにより、行動におけるACh・ドパミン応答の生理的意義を検討する。AChとドパミンの時間的変動性と相関性の解析において複雑な関連性が予測されるため、AIアルゴリズムの開発にも注力する。また、ACh・ドパミン応答と行動変化の相関性をより具体的に解析するために、オペラント条件付けシステムを用いた行動解析を実施する。
2. 前頭前皮質に投射するコリン作動性神経によるドパミンシグナル制御機能の解明: ChAT-Cre p11 cKOマウスの前脳基底部において、コリン作動性神経のp11レスキューにより、前頭前皮質のドパミン応答が改善する結果を得た。この結果を得てさらに、背部と腹側部海馬入力の機能的役割の違いについても検討する。また、前脳基底部コリン作動性神経のp11が認知機能調節において重要であることを示唆する結果を得ており、p11によるACh放出と認知機能との関連性を解析する。さらに、前脳基底部コリン作動性神経の活動性を制御する神経回路にもアプローチする。
3. 青斑核ノルアドレナリン神経による海馬歯状回ドパミンシグナル調節機序の解明:化学遺伝学的手法を用いて青斑核ノルアドレナリン神経の活性を調節し、うつ様行動への影響を明らかにする。ドパミン・ノルアドレナリンバランスのストレス・うつ病での変動を明らかにするため、ストレス負荷によりうつ様行動を示すマウスモデルを用いたFiber photometry解析を行う。ドパミン・ノルアドレナリンバランスの変動と行動変化との関連性は複雑であり、AIアルゴリズムの開発にも注力する。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 4件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] ロックフェラー大学/アラバマ大学(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] 大邱慶北科学技術院 DGIST(韓国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] ロックフェラー大学/アラバマ大学(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] 大邱慶北科学技術院 DGIST(韓国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of STAT-mediated cytokine responses to chemically-induced colitis prevents inflammation-associated neurobehavioral impairments2023

    • 著者名/発表者名
      Sin Ryusuke、Sotogaku Naoki、Ohnishi Yoshinori N.、Shuto Takahide、Kuroiwa Mahomi、Kawahara Yukie、Sugiyama Keita、Murakami Yuki、Kanai Masaaki、Funakoshi Hiroshi、Chakraborti Ayanabha、Bibb James A、Nishi Akinori
    • 雑誌名

      Brain, Behavior, and Immunity

      巻: 114 ページ: 173-186

    • DOI

      10.1016/j.bbi.2023.08.019

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] DARPP-32/protein phosphatase 1 regulates Rasgrp2 as a novel component of dopamine D1 receptor signaling in striatum.2023

    • 著者名/発表者名
      Kuroiwa, M., Shuto, T., Nagai, T., Amano, M., Kaibuchi, K., Nairn, A.C., Nishi, A.
    • 雑誌名

      Neurochem. Int.

      巻: 162 ページ: 105438-105438

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2022.105438

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Noradrenaline activation of hippocampal dopamine D1 receptors promotes antidepressant effects2022

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Katsunori、Shikano Kisako、Kuroiwa Mahomi、Horikawa Mio、Ito Wakana、Nishi Akinori、Segi-Nishida Eri、Suzuki Hidenori
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 号: 33

    • DOI

      10.1073/pnas.2117903119

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dysregulation of dopamine neurotransmission in the nucleus accumbens in immobilization-induced hypersensitivity2022

    • 著者名/発表者名
      Kishikawa Yuki、Kawahara Yukie、Ohnishi Yoshinori N.、Sotogaku Naoki、Koeda Tomoko、Kawahara Hiroshi、Nishi Akinori
    • 雑誌名

      Frontiers in Pharmacology

      巻: 13 ページ: 988178-988178

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.988178

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] SLITRK1-mediated noradrenergic projection suppression in the neonatal prefrontal cortex2022

    • 著者名/発表者名
      Hatayama Minoru、Katayama Kei-ichi、Kawahara Yukie、Matsunaga Hayato、Takashima Noriko、Iwayama Yoshimi、Matsumoto Yoshifumi、Nishi Akinori、Yoshikawa Takeo、Aruga Jun
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 5 号: 1 ページ: 935-935

    • DOI

      10.1038/s42003-022-03891-y

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Forebrain-specific conditional calcineurin deficiency induces dentate gyrus immaturity and hyper-dopaminergic signaling in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Hagihara Hideo、Shoji Hirotaka、Kuroiwa Mahomi、Graef Isabella A.、Crabtree Gerald R.、Nishi Akinori、Miyakawa Tsuyoshi
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 15 号: 1 ページ: 94-94

    • DOI

      10.1186/s13041-022-00981-0

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 線条体の領域特異的なD1受容体シグナル:L-ドパ誘発性ジスキネジアにおける役割2023

    • 著者名/発表者名
      西 昭徳、杦山 慶太、黒岩 真帆美
    • 学会等名
      第53回日本神経精神薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 全身性炎症に併発するマウスうつ様行動を抑制する抗炎症薬2023

    • 著者名/発表者名
      西 昭徳、沈 龍佑、首藤 隆秀、大西 克典、黒岩 真帆美、杦山 慶太、河原 幸江、外角 直樹
    • 学会等名
      第76回日本薬理学会西南部会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Is the attractiveness of male mice from female mice inherited?2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori N. OHNISHI, Yukie KAWAHARA, Yoko H. OHNISHI, Akinori NISHI
    • 学会等名
      The 50th Annual Meeting of Society for Neuroscience (SfN)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 神経精神疾患の治療基盤となるドパミン研究:多様なドパミン神経系の理解を目指して2023

    • 著者名/発表者名
      西 昭徳
    • 学会等名
      日本医師会ブロック別生涯教育講座
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 線条体におけるドパミンD1受容体シグナルの領域特異的な制御: L-ドパ誘発性ジスキネジアとの役割2023

    • 著者名/発表者名
      杦山 慶太、黒岩 真帆美、首藤 隆秀、西 昭徳
    • 学会等名
      第50回日本脳科学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Cocaine's Modulatory Effects on Male Social Ranking and Attractiveness2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori N. OHNISHI, Yukie KAWAHARA, Yoko H. OHNISHI, Akinori NISHI
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Role of cholinergic interneurons of the nucleus accumbens in dopamine responses to rewarding stimuli2023

    • 著者名/発表者名
      A. Nishi, Y. Kawahara
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Role of dopaminergic and noradrenergic signaling in antidepressant action in the hippocampal dentate gyrus2022

    • 著者名/発表者名
      Akinori Nishi, Takahide Shuto, Mahomi Kuroiwa, Katsunori Kobayashi
    • 学会等名
      International Brain Initiative Deagu Conference 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Distinct Role of Dopamine in the PFC and NAc During Exposure to Cocaine-Associated Cues2022

    • 著者名/発表者名
      河原幸江、大西克典、大西陽子、河原博、西 昭徳
    • 学会等名
      第24回活性アミンに関するワークショップ
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Ghrelin adjusts the functional upregulation of D1 receptor signaling to inhibit dopamine release in the PFC and attenuates cognitive deficit in MECP2 KO mice, a model mouse for Rett syndrome.2022

    • 著者名/発表者名
      河原幸江、大西克典、高橋知之、岸川由紀、弓削康太朗、河原 博、山下裕史郎、松石豊次郎、西 昭徳
    • 学会等名
      第52回日本神経精神薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Can sexual experience enhance male attractiveness in mice?2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori N. OHNISHI, Yukie KAWAHARA, Yoko H. OHNISHI, Akinori NISHI
    • 学会等名
      The 49th Annual Meeting of Society for Neuroscience (SfN)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Ghrelin restores the dopamine responses in the PFC to external stimuli via dopamine D1 receptor signaling and attenuates cognitive deficit in MECP2 KO mice, a model mouse for Rett syndrome.2022

    • 著者名/発表者名
      河原幸江、大西克典、高橋知之、岸川由紀、弓削康太朗、河原 博、山下裕史郎、松石豊次郎、西 昭徳
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Do female mice acquire a preference for the unattractive male mouse encountered after cocaine administration?2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori N. OHNISHI, Yukie KAWAHARA, Yoko H. OHNISHI, Akinori NISHI
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] レット症候群モデルマウスにおける睡眠・覚醒病態とオレキシンシグナル伝達の異常2022

    • 著者名/発表者名
      弓削康太郎、高橋知之、河原幸江、坂井勇介、佐藤貴弘、児島将康、西昭徳、松石豊次郎、山下裕史朗
    • 学会等名
      第59回日本脳科学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] 薬の基本とはたらきがわかる薬理学2023

    • 著者名/発表者名
      柳田 俊彦
    • 総ページ数
      349
    • 出版者
      羊土社
    • ISBN
      9784758121699
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 久留米大学医学部薬理学講座ホームぺージ

    • URL

      http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/pharm/index.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
  • [備考] 久留米大学研究者紹介

    • URL

      http://research.kurume-u.ac.jp/data.php?scode=54075632864873

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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