| 研究課題/領域番号 |
23K24075
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02813 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
小川 亜希子 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (00868565)
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| 研究分担者 |
松田 盛 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (00884272)
魏 范研 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90555773)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2025年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
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| キーワード | RNA修飾 / 核酸代謝 / エピトランスクリプトーム / アデノシン / 代謝 / 修飾ヌクレオシド / 核酸医学 / 酵素 / エピトランスクリプトミクス / 液性因子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ヌクレオシドはRNAの構成成分であり、幅広い生理活性を示すシグナル因子でもある。これまでの核酸シグナルはアデノシンやATPを中心に長年 研究され、受容体とシグナル経路の同定により完成の域に入っているが、RNAに存在する多種多様な化学修飾に関する近年の発見により、概念 の再構築が迫られている。申請者はこれまで修飾RNAの観点から研究を進めた結果、多彩な化学修飾を含む新しい概念の核酸因子群を発見した 。本研究ではこれらの核酸因子群の代謝機構の全容解明を目的とする。
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| 研究実績の概要 |
本研究では多彩な化学修飾を含むRNAメタボライトで構成される核酸因子群の新規代謝経路の同定と機能解析を目的とする。当該年度には、研究計画に基づき、主に修飾アデノシンであるm6Aと、同様に細胞毒性を持つ他の修飾ヌクレオシドの代謝に関わる２種類の酵素のノックアウトマウスの解析を行った。そのうち上流で働く酵素のノックアウトマウスは生後８日以内に全例が死亡するという劇的な表現型であったため、生後５日で解析を行った。下流で働く酵素のノックアウトマウスは生育に関しては野生型マウスとほぼ変化のない結果であった。どちらのノックアウトマウスも生体内でRNAメタボライトが異常に蓄積していた。さらにノックアウトマウスの網羅的解析を行う中で、血液検査、構造的解析、トランスクリプトーム解析、およびin vitro解析などを行うことで、m6A異常が脂質代謝異常および糖代謝異常に関連することを同定し、この分子メカニズムを新たに明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
ノックアウトマウスの表現型の分子メカニズムをRNA-seq、ウエスタンブロット、免疫染色、および当該酵素の阻害剤を用いた細胞実験で明らかにし、修飾RNAの代謝アダプテーションの異常が疾患発症に直接つながりうることを示すことができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
m6Aの代謝については一連のメカニズムを明らかにすることができたため、そのほかのさまざまなRNAにも研究を広げる方針である。また、これまで本研究課題で得た成果を英文原著論文にまとめて投稿中であるため、論文採択にむけての取り組みも行う予定である。
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