| 研究課題/領域番号 |
23K24077
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02815 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
岡島 徹也 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20420383)
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| 研究分担者 |
近藤 裕史 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (50644655)
竹内 英之 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (80361608)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2024年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | O型糖鎖 / DLK1 / NOTCH / 小胞体 / 輸送 / O-GlcNAc / EOGT / O-フコース / POFUT1 / O-グルコース / POGLUT1 / フォールディング / コラーゲン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
NOTCH受容体の活性化には、隣接した細胞間でリガンド分子が受容体分子と相互作用することが必要となり、活性化レベルに応じて、発現量は精密に調節される必要がある。これまでの研究より、NOTCH受容体を修飾している特殊なO型糖鎖修飾を変化すると、細胞膜での発現レベルが鋭敏に変化することを見出した。その一方で、糖鎖修飾が異なる異常なNOTCH受容体を小胞体で保持し分解する分子機構は不明である。本研究では、NOTCH受容体や構造的に類似のタンパク質を用いて、小胞体に存在する各種シャペロン分子との相互作用を中心に、分泌されずに分解に向かうNOTCH受容体の仕分け機構を明らかにし、その破綻により生じる病態を制御することを目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、O型糖鎖がタンパク質のフォールディングのみならず、細胞内輸送や分泌にも重要な役割を果たすことを明らかにし、糖鎖生物学に新たな視点を提供した。DLK1の糖鎖修飾マップと機能解析により、関連疾患の理解や創薬への応用も期待される。さらに、O型糖鎖欠損がDLK1とNOTCH1で異なる輸送・分解経路を誘導することが示唆され、今後、O型糖鎖を介した分泌・分解の仕分け機構の解明が期待される。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、O 型糖鎖がタンパク質フォールディングのみならず、細胞内輸送および分泌においても積極的に機能しているという新たな知見を提供し、糖鎖生物学の理解を一層深化させるものである。また、DLK1 の O 型糖鎖修飾マップの確立とそれに基づく機能解析により、DLK1 関連疾患の病態解明や糖鎖を標的とした創薬への応用が期待される。今後、同様の解析を Notch1 にも適用することで、O型糖鎖の分泌、もしくは、分解経路への仕分け機構の基本原理の理解と、O型糖鎖修飾が主役となるタンパク質の細胞内動態に関する新たなパラダイムが提示されることが期待される。
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