マクロファージを標的とした抗網膜線維化療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23K24094
• 補助金の研究課題番号: 22H02832 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 植村 明嘉 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30373278)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2024年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2023年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2022年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 網膜 / 線維化 / 炎症 / マクロファージ / ペリサイト

研究開始時の研究の概要

加齢黄斑変性や糖尿病網膜症などの治療成績は、抗VEGF療法により劇的に改善した。しかし、こうした病態の末期にみられる線維化に対しては未だ有効な治療法がない。我々が開発したペリサイト消失網膜症モデルマウスでは、糖尿病網膜症と同様の血管異常をきたした後に線維化をきたすことを見出している。筋線維芽細胞の周囲には多数のマクロファージが浸潤し、線維化を促進している様子がうかがえる。本研究では、網膜線維化を制御するマクロファージ亜集団を特定し、これを標的とした抗網膜線維化療法の開発をめざしている。

研究実績の概要

令和5年度の研究では、ペリサイト消失網膜の線維化を制御するマクロファージ亜集団を特定し、抗網膜線維化療法の標的となりうるかを検討した。生後1日マウスの腹腔内に抗PDGFRβ抗体を単回投与して、網膜血管壁のペリサイトを消失させた後、生後2週（急性炎症）および3週（慢性炎症）の網膜からCD45+CD11b+細胞分画をフローサイトメトリーにより精製し、シングルセルRNA-Seq解析を実施した。その結果、骨髄由来単球ではなく、活性化ミクログリアに由来するマクロファージ亜集団が線維化を促進していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

令和5年度は当初の計画通りに研究を完了した。

今後の研究の推進方策

次年度は米国National Institute of Health、National Cancer Institute、National Center for Advancing Translational Sciencesの研究チームが合成した低分子化合物を用いて、線維化促進マクロファージを標的とする抗網膜線維化療法の可能性を検証する。

研究成果

• [雑誌論文] FOXO1 stimulates tip cell-enriched gene expression in endothelial cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyamura Yuri、Kamei Shunsuke、Matsuo Misaki、Yamazaki Masaya、Usuki Shingo、Yasunaga Keiichiro、Uemura Akiyoshi、Satou Yorifumi、Ohguchi Hiroto、Minami Takashi
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 号: 3 ページ: 109161-109161
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109161
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced chondroitin sulfate content prevents diabetic neuropathy through transforming growth factor-β signaling suppression (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Ushiki T, Honda A, Yoshimatsu Y, Ohashi R, Okuda S, Kawasaki A, Cho K, Tamura S, Suwabe T, Katagiri T, Ling Y, Iijima A, Mikami T, Kitagawa H, Uemura A, Sango K, Masuko M, Igarashi M, Sone H.
  • 雑誌名: iScience 巻: Mar 18 号: 4 ページ: 109528-109528
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analyzing the effect of cell rearrangement on Delta-Notch pattern formation (2023)
  • 著者名/発表者名: Oguma Toshiki、Takigawa-Imamura Hisako、Shinoda Tomoyasu、Ogura Shuntaro、Uemura Akiyoshi、Miyata Takaki、Maini Philip K.、Miura Takashi
  • 雑誌名: Physical Review E 巻: 107 号: 6 ページ: 064404-064404
  • DOI: 10.1103/physreve.107.064404
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PlexinD1 signaling controls domain-specific dendritic development in newborn neurons in the postnatal olfactory bulb (2023)
  • 著者名/発表者名: Sawada Masato、Hamaguchi Ayato、Mano Naomichi、Yoshida Yutaka、Uemura Akiyoshi、Sawamoto Kazunobu
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 17 ページ: 1143130-1143130
  • DOI: 10.3389/fnins.2023.1143130
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of lipocalin-type and hematopoietic prostaglandin D?synthases in mouse retinal angiogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Horikami Daiki、Sekihachi Erika、Omori Keisuke、Kobayashi Yui、Kobayashi Koji、Nagata Nanae、Kurata Kaori、Uemura Akiyoshi、Murata Takahisa
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 64 号: 10 ページ: 100439-100439
  • DOI: 10.1016/j.jlr.2023.100439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting the Mitochondrial Chaperone TRAP1 Alleviates Vascular Pathologies in Ischemic Retinopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Kim So‐Yeon、Yoon Nam Gu、Im Jin Young、Lee Ji Hye、Kim Juhee、Jeon Yujin、Choi Young Jae、Lee Jong‐Hwa、Uemura Akiyoshi、Park Dong Ho、Kang Byoung Heon
  • 雑誌名: Advanced Science 巻: 11 号: 2
  • DOI: 10.1002/advs.202302776
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of triamcinolone acetonide on retinal inflammation and angiogenesis induced by pericyte depletion in mouse (2023)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Tomohiro、Masuda Tomomi、Takahashi Yuji、Suzuki Ayako、Uemura Akiyoshi、Arakawa Reijiro、Okabe Takeshi、Naito Akira
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 151 号: 1 ページ: 28-36
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RHOJ controls EMT-associated resistance to chemotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Debaugnies Maud、Rodriguez-Acebes Sara、Blondeau Jeremy、Parent Marie-Astrid、Zocco Manuel、Song Yura、de Maertelaer Viviane、Moers Virginie、Latil Mathilde、Dubois Christine、Coulonval Katia、Impens Francis、Van Haver Delphi、Dufour Sara、Uemura Akiyoshi、Sotiropoulou Panagiota A.、Mendez Juan、Blanpain Cedric
  • 雑誌名: Nature 巻: 616 号: 7955 ページ: 168-175
  • DOI: 10.1038/s41586-023-05838-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著