| 研究課題/領域番号 |
23K24106
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02844 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 (2024)
東京大学 (2022-2023) |
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研究代表者 |
小松 紀子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (20553358)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
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| キーワード | 骨・関節 / 自己免疫疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
骨は体の支持や内臓の保護、Caなどの貯蔵庫などの機能をもつだけでなく造血をはじめとして免疫系と密接に相互作用する。関節は運動機能の維持に重要であり、関節リウマチなどに代表される関節の障害は著しい生活の質の低下をもたらす。関節の恒常性維持の破綻にどのような免疫細胞が寄与するかは不明な点が多く、そのメカニズムの解明と病原性細胞を標的とした治療法の確立は喫緊の課題である。本研究では免疫細胞-間葉系細胞-骨の三者連関に焦点を当て、病原性細胞のサブセットの分化と機能を司る分子基盤を解明し新規治療法を確立することを目指す。
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| 研究実績の概要 |
近年、組織の恒常性維持や病態形成における間葉系細胞と免疫細胞の相互作用の意義に注目が集まっている。滑膜の炎症に伴って骨や軟骨の破壊が進行する自己免疫疾患である関節リウマチの病態解明においても免疫-間葉系-骨の3者相互作用の理解が重要であると考えられる。われわれはこれまで滑膜線維芽細胞が破骨細胞誘導因子RANKL を発現する主要な細胞として骨破壊を誘導することを見出してきたが、組織破壊型の病的滑膜線維芽細胞の形成機構は不明であった。
今年度は組織破壊型の病的滑膜線維芽細胞の形成機構に着手し、関節リウマチ患者の滑膜線維芽細胞のエピゲノム解析により、線維芽細胞特異的に RANKL 遺伝子発現を制御するエンハンサー (E3) 領域を同定した。さらに転写因子 ETS1 が E3 領域に結合し、骨・軟 骨破壊を促進する RANKL や MMP など遺伝子の発現を促進することを見 出した。滑膜線維芽細胞特異的 ETS1 欠損マウスを作製し、関節炎を誘導した結果、ETS1 欠損は炎症には影響がない一方で、骨と軟骨の破壊が 抑制されることが明らかとなった。ETS1 は TNF 等の炎症性サイトカイン刺激や滑膜表層部の低酸素環境により発現が誘導されることが示唆された。本研究により ETS1 が、組織破壊型の病的線維芽細胞の形成において鍵となる役割を担うことが明らかとなった。滑膜線維芽細胞の ETS1 の発現や機能の制御により関節リウマチの骨と軟骨破壊を同時に抑制する新しい治療法の開発に繋がると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
骨・関節の恒常性維持と破綻の機構の解明において遺伝子改変マウスの解析が順調に進み一定の成果を得た。
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| 今後の研究の推進方策 |
シングルセル解析などのデータを活用しつつ引き続き骨・関節の恒常性維持と破綻の機構の解明を行う。
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