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骨・関節における自己寛容破綻機構の解明と新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K24106
補助金の研究課題番号 22H02844 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分49030:実験病理学関連
研究機関東京医科歯科大学 (2024)
東京大学 (2022-2023)

研究代表者

小松 紀子  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (20553358)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
キーワード骨・関節 / 自己免疫疾患 / 関節リウマチ
研究開始時の研究の概要

骨は体の支持や内臓の保護、Caなどの貯蔵庫などの機能をもつだけでなく造血をはじめとして免疫系と密接に相互作用する。関節は運動機能の維持に重要であり、関節リウマチなどに代表される関節の障害は著しい生活の質の低下をもたらす。関節の恒常性維持の破綻にどのような免疫細胞が寄与するかは不明な点が多く、そのメカニズムの解明と病原性細胞を標的とした治療法の確立は喫緊の課題である。本研究では免疫細胞-間葉系細胞-骨の三者連関に焦点を当て、病原性細胞のサブセットの分化と機能を司る分子基盤を解明し新規治療法を確立することを目指す。

研究実績の概要

近年、組織の恒常性維持や病態形成における間葉系細胞と免疫細胞の相互作用の意義に注目が集まっている。滑膜の炎症に伴って骨や軟骨の破壊が進行する自己免疫疾患である関節リウマチの病態解明においても免疫-間葉系-骨の3者相互作用の理解が重要であると考えられる。われわれはこれまでに滑膜線維芽細胞が破骨細胞誘導因子RANKL を発現する主要な細胞として骨破壊を誘導すること、組織破壊型の病的滑膜線維芽細胞の形成機構を明らかにしてきた。JAK阻害剤は関節リウマチの治療薬として広く使用されているが感染症をはじめとする副作用も存在するため、標的細胞の同定や作用機序の解明は病態理解や治療法の開発において重要であると考えられる。JAK阻害剤は様々な免疫細胞や滑膜線維芽細胞の活性化を抑制することが知られているが、生体内で破骨細胞と骨芽細胞のどちらに作用して骨保護作用を発揮するか不明な点が多かった。そこで今年度では主に、動物モデルを用いて関節リウマチの3つの骨破壊のタイプである、関節破壊、傍関節性骨粗鬆症、全身性骨粗鬆症において、JAK阻害剤の破骨細胞や骨芽細胞への効果を検討した。その結果、関節破壊では主に破骨細胞による骨吸収を抑制することで、傍関節性骨粗鬆症と全身性骨粗鬆症においては破骨細胞の抑制に加えて骨芽細胞による骨形成を促進することで骨保護作用を発揮することが明らかとなった。また、試験管内の検討により、多くのJAK阻害剤はIFN-gamma産生T細胞による破骨細胞分化抑制を解除したが、特定のJAK阻害剤は破骨細胞抑制が維持されたままであることが判明した。これらの結果からJAK阻害剤の効果は、微小環境や標的とするJAKやシグナル経路の特異性に依存することが示唆され、臨床所見に応じてJAK阻害剤を使い分ける必要性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

骨・関節の恒常性維持と破綻の機構の解明において解析が順調に進み一定の成果を得た。

今後の研究の推進方策

シングルセル解析などのデータを活用しつつ引き続き骨・関節の恒常性維持と破綻の機構の解明を行う。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 4件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 3件、 招待講演 15件) 産業財産権 (2件) (うち外国 2件)

  • [雑誌論文] The neutrophil?osteogenic cell axis promotes bone destruction in periodontitis2024

    • 著者名/発表者名
      Ando Yutaro、Tsukasaki Masayuki、Huynh Nam Cong-Nhat、Zang Shizao、Yan Minglu、Muro Ryunosuke、Nakamura Kazutaka、Komagamine Masatsugu、Komatsu Noriko、Okamoto Kazuo、Nakano Kenta、Okamura Tadashi、Yamaguchi Akira、Ishihara Kazuyuki、Takayanagi Hiroshi
    • 雑誌名

      International Journal of Oral Science

      巻: 16 号: 1 ページ: 1-9

    • DOI

      10.1038/s41368-023-00275-8

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effect of JAK inhibitors on the three forms of bone damage in autoimmune arthritis: joint erosion, periarticular osteopenia, and systemic bone loss2023

    • 著者名/発表者名
      Komagamine Masatsugu、Komatsu Noriko、Ling Rui、Okamoto Kazuo、Tianshu Shi、Matsuda Kotaro、Takeuchi Tsutomu、Kaneko Yuko、Takayanagi Hiroshi
    • 雑誌名

      Inflammation and Regeneration

      巻: 43 号: 1 ページ: 44-44

    • DOI

      10.1186/s41232-023-00293-3

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of an intronic enhancer regulating RANKL expression in osteocytic cells2023

    • 著者名/発表者名
      Yan Minglu、Tsukasaki Masayuki、Muro Ryunosuke、Ando Yutaro、Nakamura Kazutaka、Komatsu Noriko、Nitta Takeshi、Okamura Tadashi、Okamoto Kazuo、Takayanagi Hiroshi
    • 雑誌名

      Bone Research

      巻: 11 号: 1 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1038/s41413-023-00277-6

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ETS1 governs pathological tissue-remodeling programs in disease-associated fibroblasts2022

    • 著者名/発表者名
      Yan Minglu、Komatsu Noriko、Muro Ryunosuke、Huynh Nam Cong-Nhat、Kitazawa Riko、Kitazawa Sohei、Pluemsakunthai Warunee、Mitsui Yuichi、Satoh Takashi、Okamura Tadashi、Nitta Takeshi、Im Sin-Hyeog、Kim Chan Johng、Kollias George、Tanaka Sakae、Okamoto Kazuo、Tsukasaki Masayuki、Takayanagi Hiroshi
    • 雑誌名

      Nature Immunology

      巻: 23 号: 9 ページ: 1330-1341

    • DOI

      10.1038/s41590-022-01285-0

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Periosteal stem cells control growth plate stem cells during postnatal skeletal growth2022

    • 著者名/発表者名
      Tsukasaki M, Komatsu N, Negishi-Koga T, Huynh NC, Muro R, Ando Y, Seki Y, Terashima A, Pluemsakunthai W, Nitta T, Nakamura T, Nakashima T, Ohba S, Akiyama H, Okamoto K, Baron R, Takayanagi H
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 13 号: 1 ページ: 4166-4166

    • DOI

      10.1038/s41467-022-31592-x

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mechanisms of joint destruction in rheumatoid arthritis ―immune system-fibroblast-bone interactions.2022

    • 著者名/発表者名
      Komatsu N, Takayanagi H
    • 雑誌名

      Nat Rev Rheumatol.

      巻: 18 号: 7 ページ: 415-429

    • DOI

      10.1038/s41584-022-00793-5

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 関節の恒常性破綻における 免疫―間葉系―骨の連関2024

    • 著者名/発表者名
      小松紀子
    • 学会等名
      日本リウマチ学会 DokiDokiセミナー(JCR基礎研究若手育成セミナー)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The immune-stromal-bone interaction in arthritis2023

    • 著者名/発表者名
      Noriko Komatsu
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The immune-stromal-bone interaction in arthritis2023

    • 著者名/発表者名
      Noriko Komatsu
    • 学会等名
      RIKEN BDR Women and Future in Science Seminar
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The immune-mesenchymal-bone Interaction in arthritis2023

    • 著者名/発表者名
      Noriko Komatsu
    • 学会等名
      The 35th Fall Scientific Congress of the Korean Society for Bone and Mineral Research,
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] The immune-mesenchymal-bone triad in autoimmune arthritis2023

    • 著者名/発表者名
      Noriko Komatsu
    • 学会等名
      19th Meeting of Bone Biology Forum Program
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 自己免疫性関節炎における免疫-間葉系-骨のネットワーク2023

    • 著者名/発表者名
      小松紀子
    • 学会等名
      日本骨代謝学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 骨をこわす免疫のしくみ2023

    • 著者名/発表者名
      小松紀子
    • 学会等名
      免疫ふしぎ未来
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] シングルセル遺伝子発現解析で紐解く線維芽細胞biology-組織破壊型の線維芽細胞の形成機構の解明-2023

    • 著者名/発表者名
      小松紀子
    • 学会等名
      スクラム社主催 10x Genomics Journal Club
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 関節リウマチにおける組織破壊性の滑膜線維芽細胞の形成機構2023

    • 著者名/発表者名
      小松紀子
    • 学会等名
      第4回本郷免疫ネットワーク
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The immune-fibroblast-bone triangle interaction in autoimmune diseases2022

    • 著者名/発表者名
      Noriko Komatsu
    • 学会等名
      UTokyo-NTU Joint Conference
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Overview of immune regulation by non-immune cells2022

    • 著者名/発表者名
      小松紀子
    • 学会等名
      第51回 日本免疫学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 関節リウマチにおける組織破壊型の滑膜線維芽細胞の形成機構2022

    • 著者名/発表者名
      小松紀子
    • 学会等名
      第16回骨免疫ワークショップ
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 自己免疫性関節炎における破骨細胞分化と傍関節性骨粗鬆症2022

    • 著者名/発表者名
      小松紀子
    • 学会等名
      日本骨代謝学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 自己免疫性関節炎における骨破壊のメカニズム2022

    • 著者名/発表者名
      小松紀子
    • 学会等名
      日本炎症再生医学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 関節リウマチにおける破骨細胞形成の新たなメカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      小松紀子
    • 学会等名
      日本リウマチ学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [産業財産権] ETS1阻害剤を有効成分とする医薬及びそのスクリーニング方法2023

    • 発明者名
      高柳広、小松紀子、塚崎雅之、Yan Minglu
    • 権利者名
      高柳広、小松紀子、塚崎雅之、Yan Minglu
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] ETS1阻害剤を有効成分として含有する、医薬創成および骨・軟骨破壊抑制剤のスクリーニング系の構築2022

    • 発明者名
      高柳広、小松紀子、塚崎雅之、Yan Minglu
    • 権利者名
      国立大学法人東京大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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