研究課題
基盤研究(B)
申請者は最近、各正常組織に常在する線維芽細胞に特異的なマーカーとしてMeflinを同定し、Meflin陽性線維芽細胞の機能は組織修復および線維化やがんの進行の抑制であり、一般に悪玉とイメージされている線維芽細胞の機能とは異なることを示した。さらに、Meflin陽性線維芽細胞は疾患の進行とともにMeflin陰性あるいは弱陽性のSMA陽性線維芽細胞、すなわち疾患促進性の線維芽細胞に形質転換することを見出した。本研究の目的は線維芽細胞特異的にレチノイン酸取り込み能を欠失させた際、あるいは老化を誘導した際に個体に現れる病理学的変化を検証し、正常線維芽細胞の生理的意義を明確に示すことである。
研究代表者はこれまでに、Meflin陽性正常線維芽細胞は加齢とともに減少すること、また同細胞が疾患抑制性の形質を維持するためにビタミンAの取り込みとその核内受容体の活性が重要であることを明らかにしてきた。本研究の目的は線維芽細胞特異的にビタミンA取り込み能を欠失させた際（目的1）、あるいは老化を誘導した際（目的2）に個体に現れる病理学的変化を検証し、正常線維芽細胞の生理的意義と病態における意義を明確に示すことである。本年度は下記の実験を行い、下記の結果を得た。1) 昨年度までに作成したStra6 floxマウスとActin-Creマウスを掛け合わせることで、Stra6欠損マウスを作成した。同マウスに膵がん細胞を移植した。コントロールとStra6欠損マウスで腫瘍のサイズに大きな差はみられなかったが、抗がん剤（ゲムシタビン）への感受性が低下していることを見出した。2）昨年度までに市販の抗体を用いた免疫組織化学ではStra6タンパク質の特異的検出はできないことを見出した。本年度は独自にStra6抗体の作成に着手した。3）昨年度までに作成したMeflin-Cre; SOD2 floxマウスの全身組織の病理学的検索を行い、褐色脂肪組織の形態および白色化に異常があることを見出した。
2: おおむね順調に進展している
Stra6 floxマウスの作成、Actin-Creマウスとの掛け合わせ、Meflin-CreERT2マウスとの掛け合わせのいずれも順調にすすんでいる。Stra6の抗体は市販の抗体のすべてを検証したが、免疫染色が可能なものがなく、独自に作成する方針とした。SOD2欠損マウスの表現型解析も順調にすすんでいる。
当初の研究計画書の方針にしたがって検証をすすめる予定である。現時点で大きな変更は予定していない。
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すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 4件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件)
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