| 研究課題/領域番号 |
23K24164
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02903 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
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| 研究分担者 |
新井田 厚司 東京大学, 医科学研究所, 講師 (00772493)
小嶋 泰弘 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (00881731)
鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646)
長山 聡 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (70362499)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
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| キーワード | 空間的シングルセルトランスクリプトーム解析 / 免疫寛容 / 前がん病変 / MSI-H大腸がん / 抗原提示機構 / がん微小環境 / 共局在細胞 / シングルセル解析 / 空間的転写産物解析 / MSI-H大腸癌 / クロストーク遺伝子 / 空間的シングルセル解析 / VISIUM / scRNA / 共局在 / クロストーク / シミュレーション |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がん微小環境のなかでも腫瘍免疫寛容は『がん細胞由来の様々ながん抗原を免疫監視機構が認識し細胞傷害性T細胞が攻撃する生理的な能力が損なわれている病態』である。腫瘍免疫応答の改善は、既存の免疫チェックポイント阻害剤(ICB)の活用で多様性を凌駕し克服しうる可能性を秘めている。このように高い臨床的実装性から特に我々は前年度までの進行大腸がんでのアプローチと同様、大腸前癌組織における免疫寛容獲得機構を解明する。さらに根治術可能な時期まではICBの絶対適応でありながら進行再発の病態にいたると抗原性を損なう性質を有するMSI-H大腸癌において免疫寛容を獲得する機構について解明し治療（予防）標的を同定する。
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| 研究実績の概要 |
がん微小環境のなかでも腫瘍免疫寛容は『がん細胞由来の様々ながん抗原を免疫監視機構が認識し細胞傷害性T細胞が攻撃する生理的な能力が損なわれている病態』である。腫瘍免疫応答の改善は、既存の免疫チェックポイント阻害剤(ICB)の活用で多様性を凌駕し克服しうる可能性を秘めている。このように高い臨床的実装性から、特にわれわれは、前年度までの進行大腸がんでのアプローチと同様に、1) 大腸前癌組織における免疫寛容獲得機構を解明する。さらに、2）根治術可能な時期まではICBの絶対適応でありながら進行再発の病態にいたると抗原性を損なう性質を有するMSI-H大腸癌において免疫寛容を獲得する機構について解明し治療（予防）標的を同定する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
われわれはヒト進行大腸がん細胞との共局在する細胞として、SPP1+発現macrophage(Mφ)を同定した(Ozato Y, Cell Rep 2023)。SPP1+ Macrophage (Mφ)はHLA-Gを分泌しM1 MφをM2 Mφへと変換し、IL1 betaを誘導し悪性化(浸潤能)を獲得し負のスパイラルに陥ることを示した(この論文は2023年のBest of Cell Report誌に選出された)。このような実績を残すことができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
前がん病変からがんへの発展過程における免疫寛容の獲得機構に焦点を当てる。早期および進行大腸がん患者からのサンプルにST-seq（空間遺伝子発現プロファイリング）を実施し、アジア人患者の公開データと統合分析する。腫瘍細胞と免疫調節細胞である制御性T細胞（Treg）ががんと腺腫の境界での共局在や細胞間相互作用における重要な分子を特定する。同定した遺伝子については、in vitroおよびin vivo実験で抗腫瘍効果を検証し、TCGAデータを用いてその臨床的意義を明らかにする。
さらにMSI-H型大腸がんにおける免疫寛容の構築メカニズムを解明する。シングルセルRNAシーケンシング(scRNA-seq)と空間遺伝子発現解析(ST)を組み合わせ、個別の細胞レベルでの免疫寛容の獲得機構を明らかにする。公開データとの統合解析も行い、特に、自然免疫系に注目して再解析を進める。免疫破綻の基軸としてB2M陰性領域で重要な分子の発現と免疫寛容の関連を明らかにする。
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