成熟T細胞腫瘍におけるB細胞免疫応答機構の解明と、臨床応用

• 研究課題/領域番号: 23K24179
• 補助金の研究課題番号: 22H02918 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 石田 高司 名古屋大学, 医学系研究科, 客員研究者 (80405183)
• 研究分担者: 平松 寛明 名古屋大学, 医学系研究科, 研究員 (70827253)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: Somatic Hyper Mutation / ATL / 免疫グロブリン / 体細胞超変異 / クラススイッチ / B細胞受容体 / 成熟T細胞腫瘍 / CCR4 / IgG

研究開始時の研究の概要

成熟T細胞腫瘍は、成人T細胞白血病リンパ腫 (ATL)、菌状息肉症 (Mycosis Fungoides; MF)、Sezary 症候群 (SS) 等からなる、予後不良な疾患群である。申請者は、ATLに対する前向き臨床試験の患者試料を用いた解析で、末梢血単核球 (PBMC) 中 B細胞比率が、有意な生命予後因子であることを明らかにした。このことは、B細胞免疫応答の臨床的重要性を示す知見である。本所見に基づき、成熟T細胞腫瘍でのB細胞免疫応答機構の全体像の解明と、 B細胞免疫応答状態を反映するバイオマーカーの確立による、患者層別化及び最適な治療確立のための基盤データ取得を、本研究の目的とする。

研究実績の概要

前年度までに、主に、多施設共同前向き臨床試験、『成人T細胞白血病リンパ腫に対するモガムリズマブ治療中の免疫モニタリング　(MIMOGA study)』 (UMIN000008696) に登録された患者試料での解析で
i)末梢血IgG B細胞可変領域の多様性の程度;　多様性が豊富なほどモガムリズマブ治療後の生命予後が良好である。
ii)末梢血IgG B細胞定常領域のクラススイッチ(CSR)の程度;クラススイッチが高頻度なほどモガムリズマブ治療後の生命予後が良好である。
ことを明らかにしてきた。本年度はIgG B細胞可変領域多様性を司る、体細胞超変異 (Somatic Hyper Mutation;SHM)と、定常領域CSR相互の、動的な機構の解明を試みた。しかしながら、塩基配列からのSHM評価にあたり、アミノ酸同義置換と非同義置換の判別に欠陥を認め、SHMの評価が困難なケースを複数例に認めた。故に、当初の目的は達成できなかった。並行して実施した腫瘍細胞の解析で、TP73遺伝子の構造異常 (exon 2 または　exon 2-3 の欠失)を有するケースでは、患者の液性免疫の量及び、質が保たれていても、モガムリズマブ治療後の生命予後が不良であることが明らかとなった。TP73遺伝子の構造異常を有するATL患者に対しては、新たな治療strategy の開発が急務である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

B細胞受容体可変領域 somatic hyper mutation (SHM)の定量的評価方法の、技術的な問題点が解決されていない。すなわち、同じ一塩基置換であっても、アミノ酸同義置換と非同義置換との間には本質的な生物学的相違が存在する。現時点では、この両者の判別方法が不完全であり、解析手法の改善、再構築に取り組んでいる。

今後の研究の推進方策

前術の、B細胞受容体可変領域 somatic hyper mutation (SHM)定量的評価方法の、技術的な問題点を解決し、"可変領域SHMと、定常領域 Class Switch Recombination (CSR)相互の動的な機構”を解明する。そして、臨床情報と統合解析することにより、当初の目的である、成熟T細胞腫瘍でのB細胞免疫応答機構の全体像の解明、及びB細胞免疫応答状態を反映するバイオマーカーの確立による、患者層別化及び最適な治療確立のための基盤データを取得する。

研究成果

• [雑誌論文] Nomogram for predicting survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Fujii Keiichiro、Inagaki Atsushi、Masaki Ayako、Sugiura Mariko、Suzuki Tomotaka、Ishida Takashi、Kusumoto Shigeru、Iida Shinsuke、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: - 号: 6 ページ: 2041-2050
  • DOI: 10.1007/s00277-024-05669-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical landscape of TP73 structural variants in ATL patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Hiroaki、Yokomori Rui、Shengyi Liu、Tanaka Norio、Mori Seiichi、Kiyotani Kazuma、...., Imaizumi Yoshitaka、Iida Shinsuke、Utsunomiya Atae、Noda Tetsuo、Nishikawa Hiroyoshi、Ueda Ryuzo、Sanda Takaomi、Ishida Takashi
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 12 ページ: 2502-2506
  • DOI: 10.1038/s41375-023-02059-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic niche leads to aggressive natural killer cell leukemia proliferation through transferrin-transferrin receptor 1 axis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kameda Kazuaki, Yanagiya Ryo, Miyatake Yuji, etal. and Kotani Ai
  • 雑誌名: Blood Journal 巻: 142(4) ページ: 352-364
  • DOI: 10.1182/blood.2022018597
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Significance of the immunoglobulin G heavy-chain repertoire in peripheral blood mononuclear cells of adult T-cell leukemia-lymphoma patients receiving mogamulizumab. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nosaka K, Kusumoto S, Nakano N, Choi I, Yoshimitsu M, Imaizumi Y, Hidaka M, Sasaki H, Makiyama J, Ohtsuka E, Jo T, Ogata M, Ito A, Yonekura K, Tatetsu H, Kato T, Kawakita T, Suehiro Y, Ishitsuka K, Iida S, Matsutani T, Utsunomiya A, Ueda R, Ishida T.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 196 号: 3 ページ: 629-638
  • DOI: 10.1111/bjh.17895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic determinants impacting the clinical outcome of mogamulizumab treatment for adult T-cell leukemia/lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Mori S, Kiyotani K, ・・・（他15名）・・・ Nishikawa H, Ueda R, Ishida T
  • 雑誌名: Haematologica. 107 巻: 107 号: 10 ページ: 2418-2431
  • DOI: 10.3324/haematol.2021.280352
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oral histone deacetylase inhibitor HBI-8000 (tucidinostat) in Japanese patients with relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma: phase I safety and efficacy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu Makoto、Ando Kiyoshi、Ishida Takashi、Yoshida Shinichiro、Choi Ilseung、Hidaka Michihiro、Takamatsu Yasushi、Gillings Mireille、Lee Gloria T、Onogi Hiroshi、Tobinai Kensei
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 52 ページ: 1014-1020
  • DOI: 10.1093/jjco/hyac086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Requirement for TP73 and genetic alterations originating from its intragenic super-enhancer in adult T-cell leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Ong Jolynn Zu Lin、Yokomori Rui、Wong Regina Wan Ju、Tan Tze King、Ueda Ryuzo、Ishida Takashi、Iida Shinsuke、Sanda Takaomi
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 号: 9 ページ: 2293-2305
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01655-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <i>CCR7</i> alterations associated with inferior outcome of adult T‐cell leukemia/lymphoma under mogamulizumab treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Yuma、Ishida Takashi、Masaki Ayako、Murase Takayuki、Ohtsuka Eiichi、Takeshita Morishige、Muto Reiji、Iwasaki Hiromi、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Nakano Nobuaki、Tokunaga Masahito、Yonekura Kentaro、Tashiro Yukie、Iida Shinsuke、Utsunomiya Atae、Ueda Ryuzo、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Hematological Oncology 巻: 40 号: 5 ページ: 876-884
  • DOI: 10.1002/hon.3072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of CD28 overexpression in adult T‐cell leukemia/lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Yuma、Ishida Takashi、Masaki Ayako、Takeshita Morishige、Iwasaki Hiromi、Yonekura Kentaro、Tashiro Yukie、Ito Asahi、Kusumoto Shigeru、Iida Shinsuke、Utsunomiya Atae、Ueda Ryuzo、Inagaki Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 1 ページ: 349-361
  • DOI: 10.1111/cas.15191
  • 査読あり / オープンアクセス