| 研究課題/領域番号 |
23K24183
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02922 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
池永 直樹 九州大学, 大学病院, 講師 (90759755)
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| 研究分担者 |
佐田 政史 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10783508)
水内 祐介 九州大学, 大学病院, 助教 (20849088)
永吉 絹子 九州大学, 大学病院, 助教 (90761015)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2023年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2022年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
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| キーワード | 腫瘍関連好中球 / TAN / マイクロバイオーム / Fusobacterium nucleatum / CXCL1 / CXCR2 / Nectin2 / 膵癌 / 微小環境 / 腫瘍免疫 / オルガノイド / 腫瘍微小環境 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵がんには間質反応の主因たる膵星細胞に加え多種多様なマイクロバイオームと免疫細胞が共生しており、これらはがん細胞とともに一種の“ミニエコシステム”を構築している。本研究では、がん微小環境を形成するキャストとしてマイクロバイオームと腫瘍関連好中球に着目し、微小環境を再現できる膵がん3Dオルガノイドとマイクロバイオーム改変マウスの解析を基盤に、膵がんミニエコシステムの仕組みを包括的に解明する。最終的にはミニエコシステムの維持に重要な新規分子を同定し、これを治療標的とすることで免疫抑制性微小環境を抗腫瘍性微小環境に改変する間質標的膵がん治療の開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、膵癌における免疫抑制性微小環境の形成にマイクロバイオームおよび腫瘍内好中球が関与するメカニズムを明らかにした。"Fusobacterium nucleatum"は膵癌細胞からCXCL1を誘導し、CXCR2経路を介して腫瘍内好中球と免疫抑制性骨髄由来細胞の腫瘍内浸潤を促進、CD+T細胞の抑制を引き起こすことが分かった。さらに、腫瘍内好中球はNectin2を高発現し、T細胞の疲弊を誘導する免疫抑制性表現型を示した。Nectin2の阻害やERストレス抑制により腫瘍進展が改善された。これらの結果は、膵癌の免疫療法開発において腫瘍内好中球とマイクロバイオームを標的とする新たな可能性を示す。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、膵がんの進展を支える免疫抑制性微小環境の形成において、腫瘍関連好中球およびマイクロバイオームが果たす中心的な役割を明らかにした点で、極めて学術的意義が高い。特に、"Fusobacterium nucleatum"によるCXCL1-CXCR2経路の活性化や腫瘍関連好中球の免疫抑制分子Nectin2が、CD8+T細胞の抑制と腫瘍の悪性化に寄与していることを示した。本知見は、これら分子経路を標的とした免疫療法開発の新たな基盤となるものであり、膵がんの治療選択肢を広げる社会的意義も大きい。
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