| 研究課題/領域番号 |
23K24190
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02929 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 神戸学院大学 |
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研究代表者 |
角田 慎一 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (90357533)
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| 研究分担者 |
井上 雅己 神戸学院大学, 薬学部, 助教 (80757097)
永田 諭志 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (40246682)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | TNFR2 / Treg / MDSC / 腫瘍免疫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
制御性T細胞（Treg）や骨髄由来抑制細胞（MDSC）は、腫瘍免疫抑制に重要な役割を担っていると考えられており、それらを適切に制御できれば、がん免疫療法を大きく進展させうる。最近、Tregに2型TNF受容体（TNFR2）が発現し、その増殖や機能に関与すること、また、TNFR2は、MDSCにおいても高発現することが明らかになっていることから、これら細胞による腫瘍免疫の調節にTNFR2が関与していることが示唆される。そこで本研究では、Treg、MDSCにおけるTNFR2シグナルの役割や腫瘍免疫との連関を明確化し、新たながん免疫治療薬の可能性を探る。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、Treg及びMDSCの機能におけるTNFR2シグナルの意義・役割を明確化することを主たる目的とし、さらに、新しいがん免疫治療薬の開発を念頭に、がん免疫療法の至適化のための標的としてTNFR2シグナルの有用性を確かめる。2022年度の研究では以下の成果を得た。
① Treg/MDSCにおけるTNFR2シグナルのin vitro機能解析
MDSCにおけるTNFR2の機能を解析するため、野生型及びTNFR2-KOマウス由来骨髄細胞からin vitroでCD11b+/Gr1+ MDSCを誘導し、CD4+ T細胞に対する抑制作用を比較した。その結果、TNFR2-KOマウス由来MDSCではT細胞分裂抑制作用が低下していたことから、MDSCの免疫抑制機能にTNFR2及びそのシグナルが関与することが示唆された。
一方、TNFR2のシグナル伝達と機能を詳細に解析するため、独自の機能改変タンパク質創製技術を駆使して作製したTNF変異体からなるマウスTNFR2選択的アゴニストタンパク質scR2agoTNF-Fcを調製した。in vitroで誘導したMDSCにscR2agoTNFを作用させると、抑制性サイトカインIL-10の産生が促進されたことから、TNFR2シグナルがMDSCの機能（IL-10産生）に関わることが示唆された。
② Treg／MDSCにおけるTNFR2シグナルのi vivo機能解析
腫瘍浸潤Treg/MDSCにおけるTNFR2シグナルの機能をin vivoで解析するため、野生型マウスとTNFR2-KOマウスでのB16メラノーマの生着・増殖を比較した。その結果、TNFR2-KOマウスで腫瘍の生着・増殖の抑制が認めれ、また、腫瘍浸潤MDSC及びTregの数も減少していた。よって、in vivoにおいてもTNFR2シグナルがMDSC/Tregの機能に重要であることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
TNFR2及びそのシグナルのTreg/MDSCにおける機能を明らかにする目的で、in vitro及びin vivoでの解析を推進し、TNFR2シグナルが重要な機能を担っていることを明らかにすることができた。TNFR2 KOマウスを用いた検討については、Treg特異的なコンディショナルKOマウスの作成を検討しているものの、現時点では全身レベルでのKOマウスを用いた検討に留まっている。以上を総合して、概ね順調であると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
コンディショナルKOマウスの作成については、モデル動物作成支援のプログラムへの申請、あるいは公的機関での組換え動物作成サービスの利用を検討したい。
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