| 研究課題/領域番号 |
23K24209
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02948 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
若林 孝一 弘前大学, 医学研究科, 教授 (50240768)
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| 研究分担者 |
三木 康生 弘前大学, 医学研究科, 助教 (30709142)
森 文秋 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (60200383)
丹治 邦和 弘前大学, 医学研究科, 助教 (10271800)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2025年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2024年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
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| キーワード | シヌクレイノパチー / オートファジー / モデル動物 / レビー小体病 / 多系統萎縮症 / αシヌクレイン / オリゴマー / パーキンソン病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
レビー小体病、多系統萎縮症および正常対照のヒト剖検脳組織を用い、シナプス関連蛋白抗体を用いた免疫染色、αシヌクレイン抗体を用いたウェスタンブロット解析、オリゴマー抗体を用いたPLA解析を行う。次に、MSAモデル動物にエルゴチオネインを経鼻投与し、行動学的解析、免疫組織化学、αシヌクレインオリゴマーの半定量評価および生化学的解析を行う。さらに、経鼻投与による脳への導入効率の上昇のため、我々が開発した経鼻投与可視化マウスを用い、エクソソームや細胞膜透過性ぺプチドの利用の可能性について検証する。
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| 研究実績の概要 |
多系統萎縮症（MSA）では最大37％が認知機能障害を呈する。そこで我々が開発した任意の時期にオリゴデンドログリアにαシヌクレインを発現するMSAモデルマウスとヒトMSA剖検脳を用い、記憶障害の成因について検討した。
MSAマウス海馬において、αシヌクレイン発現前、発現1週および4週後の神経細胞質内封入体（NCI）の数を計測した。次に、発現5週後のMSAマウスと正常対照の記憶をobject location testで比較検討した。また、MSAマウスおよびヒトMSA剖検脳に蓄積しているαシヌクレインの性状をproximity ligation assayおよびfilter trap assayで評価した。さらに、MSAマウス海馬を生化学的および電気生理学的に検討した。
MSAマウス海馬ではNCIが経時的に増加し、正常対照に比較して記憶障害を伴った。さらに、正常対照に比してMSAでは、αシヌクレインオリゴマー量が有意に増加していた。一方、神経細胞のスパインは有意に減少、長期増強も減弱していた。さらに、ヒトMSA剖検脳を用いた検討では、記憶障害を有するMSA患者では有さないMSA患者に比べ、海馬においてオリゴマーが有意に増加した。ヒトMSA側頭葉でも同様の所見を認めた。
さらに、Late-onset MSAにおけるAlzheimer病変の合併は通常のMSAや正常対照群と差がないことを英国Queen Square Brain Bankの171剖検例を用い示した。
今回の結果は、海馬におけるオリゴマーの蓄積がMSAの記憶障害に深く関わることを示唆する。この結果を踏まえ、MSAモデルマウス脳におけるオリゴマーの軽減、除去を目的に経鼻投与の実験を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
MSAでは海馬におけるαシヌクレインオリゴマーの蓄積が記憶障害の形成に深く関わることを指摘した。これまで、MSAモデルマウスにトレハロースを経鼻投与すると行動学的に病態が改善することを確認しており、MSAにおいてαシヌクレインオリゴマーの軽減を目的とした治療実験を進めている。以上より、研究計画はおおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後もシヌクレイノパチーにおける異常タンパク質の蓄積機序やオートファジー関連分子が病態に果たす役割について研究を進める。さらに、αシヌクレインオリゴマーの蓄積が症状発現の鍵となることから、オリゴマーの除去を目的とした治療法開発を進める。
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