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オリゴマーを標的とするシヌクレイノパチーの新規治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K24209
補助金の研究課題番号 22H02948 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関弘前大学

研究代表者

若林 孝一  弘前大学, 医学研究科, 教授 (50240768)

研究分担者 三木 康生  弘前大学, 医学研究科, 助教 (30709142)
森 文秋  弘前大学, 医学研究科, 准教授 (60200383)
丹治 邦和  弘前大学, 医学研究科, 助教 (10271800)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2025年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2024年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
キーワードシヌクレイノパチー / オートファジー / モデル動物 / レビー小体病 / 多系統萎縮症 / αシヌクレイン / オリゴマー / パーキンソン病
研究開始時の研究の概要

レビー小体病、多系統萎縮症および正常対照のヒト剖検脳組織を用い、シナプス関連蛋白抗体を用いた免疫染色、αシヌクレイン抗体を用いたウェスタンブロット解析、オリゴマー抗体を用いたPLA解析を行う。次に、MSAモデル動物にエルゴチオネインを経鼻投与し、行動学的解析、免疫組織化学、αシヌクレインオリゴマーの半定量評価および生化学的解析を行う。さらに、経鼻投与による脳への導入効率の上昇のため、我々が開発した経鼻投与可視化マウスを用い、エクソソームや細胞膜透過性ぺプチドの利用の可能性について検証する。

研究実績の概要

シヌクレイノパチー[パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症(MSA)]では神経細胞やグリア細胞におけるオリゴマーを含むαシヌクレインの凝集が細胞変性や症状の発現に深く関与していると考えられている。我々はこれまで、シヌクレイノパチーではオートファジーに障害が生じていることを報告してきた。さらに最近、トレハロースの経口投与がマウスにおいて脳内のオートファジーを活性化することを明らかにした。しかしながら、シヌクレイノパチーにおいてαシヌクレインの凝集を標的とした治療法は開発されていない。そこで我々が開発したMSAモデルマウス(発症時期を任意に調節できる)を用い、トレハロースを経口および経鼻投与し病態改善効果について検証した。まず蛍光標識したトレハロースを経鼻投与し、トレハロースが脳内に到達していることを確認した。トレハロースの経口および経鼻投与はobject-location memory task test にてMSAモデルマウスの認知機能を改善した。一方、リン酸化αシヌクレイン抗体を用いた免疫組織化学にて脳内におけるαシヌクレイン陽性の凝集構造物はむしろ増加していた。さらに、proximity ligation assayにてαシヌクレインオリゴマーの量が減少していることを確認した。また、凍結脳を用いたwestern blottingでマウス脳におけるαシヌクレインのリン酸化が亢進していた。これらの所見からトレハロースは脳内におけるαシヌクレイン凝集を促進することでオリゴマーの量を減らし症状改善へと導いていると考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

αシヌクレイン凝集を標的としたシヌクレイノパチーの治療法開発を行い、トレハロースの経口および経鼻投与がMSAモデルマウスの脳内におけるαシヌクレインの凝集を促進することで認知機能を改善することを明らかにした。このことはαシヌクレインオリゴマーの除去がシヌクレイノパチーの治療法開発に有効であることを示唆している。以上より、研究計画はおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

レビー小体病、MSAおよび正常対照のヒト剖検脳組織を用い、シナプス関連蛋白抗体を用いた免疫染色、αシヌクレイン抗体を用いたウェスタンブロット解析、オリゴマー抗体を用いたPLA解析を行う。次に、MSAモデル動物にエルゴチオネインを経鼻投与し、行動学的解析、免疫組織化学、αシヌクレインオリゴマーの半定量評価および生化学的解析を行う。さらに、経鼻投与による脳への導入効率の上昇のため、我々が開発した経鼻投与可視化マウスを用い、エクソソームや細胞膜透過性ぺプチドの利用の可能性について検証する。以上の検証により、αシヌクレインオリゴマーの除去を標的としたシヌクレイノパチーの治療法開発を進める。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 2件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件) 産業財産権 (2件)

  • [国際共同研究] University College London(英国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] University College London(英国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Is amyotrophic lateral sclerosis a prion-like disorder? A case report2023

    • 著者名/発表者名
      Miki Yasuo、Shibuya Eri、Yoshizawa Tadashi、Tomiyama Masahiko、Wakabayashi Koichi
    • 雑誌名

      Neurological Sciences

      巻: 44 号: 7 ページ: 2587-2589

    • DOI

      10.1007/s10072-023-06732-w

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Axon terminal hypertrophy of striatal projection neurons with levodopa-induced dyskinesia priming2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Takashi、Nishijima Haruo、Mori Fumiaki、Kinoshita Iku、Kon Tomoya、Suzuki Chieko、Wakabayashi Koichi、Tomiyama Masahiko
    • 雑誌名

      Frontiers in Neuroscience

      巻: 17 ページ: 1169336-1169336

    • DOI

      10.3389/fnins.2023.1169336

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sortilin acts as an endocytic receptor for α‐synuclein fibril2023

    • 著者名/発表者名
      Ishiyama Shun、Hasegawa Takafumi、Sugeno Naoto、Kobayashi Junpei、Yoshida Shun、Miki Yasuo、Wakabayashi Koichi、Fukuda Mitsunori、Kawata Yasushi、Nakamura Takaaki、Sato Kazuki、Ezura Michinori、Kikuchi Akio、Takeda Atsushi、Aoki Masashi
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 37 号: 7

    • DOI

      10.1096/fj.202201605rr

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Colocalization of TDP‐43 and stress granules at the early stage of TDP‐43 aggregation in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • 著者名/発表者名
      Mori Fumiaki、Yasui Hina、Miki Yasuo、Kon Tomoya、Arai Akira、Kurotaki Hidekachi、Tomiyama Masahiko、Wakabayashi Koichi
    • 雑誌名

      Brain Pathology

      巻: 34 号: 2

    • DOI

      10.1111/bpa.13215

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Alzheimer's disease pathology concomitant with memory impairment in late‐onset multiple system atrophy2023

    • 著者名/発表者名
      Miki Yasuo、Bettencourt Conceicao、Jaunmuktane Zane、Holton Janice L.、Warner Thomas T.、Wakabayashi Koichi
    • 雑誌名

      Neuropathology and Applied Neurobiology

      巻: 49 号: 1

    • DOI

      10.1111/nan.12878

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Pathological substrate of memory impairment in multiple system atrophy2022

    • 著者名/発表者名
      Miki Yasuo、Tanji Kunikazu、Shinnai Kana、Tanaka Makoto T.、Altay Firat、et al.
    • 雑誌名

      Neuropathology and Applied Neurobiology

      巻: 48 号: 7

    • DOI

      10.1111/nan.12844

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Phosphorylation of tau at threonine 231 in patients with multiple system atrophy and in a mouse model2022

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M, Tanji K, Miki Y, Ozaki T, Mori F, Hayashi H, Kakita A, Wakabayashi K
    • 雑誌名

      J Neuropathol Exp Neurol

      巻: 81 号: 11 ページ: 920-930

    • DOI

      10.1093/jnen/nlac082

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Correlation of magnetic resonance images with neuropathology of irreversible metronidazole-induced encephalopathy: an autopsy case report2022

    • 著者名/発表者名
      Miki Yasuo、Takeuchi Yuki、Murasawa Shingo、Takayasu Shinobu、Tsushima Fumiyasu、Kakeda Shingo、Mizukami Hiroki、Wakabayashi Koichi
    • 雑誌名

      BMC Neurology

      巻: 22 号: 1 ページ: 485-485

    • DOI

      10.1186/s12883-022-03006-4

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] オートファジー関連タンパク質DEF8のレヴィ小体への関与2023

    • 著者名/発表者名
      田中 誠、三木康生、尾崎 拓、森 文秋、柿田明美、若林孝一
    • 学会等名
      第64回日本神経病理学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Qualitative and quantitative alterations of synaptotagmin 13 in synucleinopathies2023

    • 著者名/発表者名
      Yasuo Miki, Makoto Tanaka, Shuji Shimoyama, Asa Nakahara, Akiyoshi Kakita, Koichi Wakabayashi
    • 学会等名
      第20回国際神経病理学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Intranasal administration of trehalose reduces α-synuclein oligomers by accelerating aggregate formation in a mouse model of multiple system atrophy2023

    • 著者名/発表者名
      Makoto Tanaka, Yasuo Miki, Fumiaki Mori, Tomonori Furukawa, Shuji Shimoyama, Yota Tatara, Koichi Wakabayashi
    • 学会等名
      第20回国際神経病理学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] The pathological substrate of memory impairment in multiple system atrophy2022

    • 著者名/発表者名
      Yasuo Miki, Kunikazu Tanji, Mari Tada, Fumiaki Mori, Helen Ling, Akiyoshi Kakita, Janice L Holton, Thomas T Warner, Koichi Wakabayashi
    • 学会等名
      第63回日本神経病理学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] レビー小体病におけるαシヌクレイン凝集と小胞構造の関連2022

    • 著者名/発表者名
      森 文秋、中村友紀乃、三木康生、丹治邦和、今 智矢、冨山誠彦、柿田明美、若林孝一
    • 学会等名
      第63回日本神経病理学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] A possible involvement of neurogenesis by trehalose on multiple system atrophy model mice2022

    • 著者名/発表者名
      Kunikazu Tanji, Yasuo Miki, Makoto Tanaka, Fumiaki Mori, Koichi Wakabayashi
    • 学会等名
      第63回日本神経病理学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Increase of phosphorylated tau at Thr231 in the temporal area in multiple system atrophy2022

    • 著者名/発表者名
      Makoto Tanaka, Kunikazu Tanji, Yasuo Miki, Fumiaki Mori, Taku Ozaki, Akiyoshi Kakita, Koichi Wakabayashi
    • 学会等名
      第63回日本神経病理学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [産業財産権] 発光検出方法、ドラッグデリバリー評価方法、補助剤のスクリーニング方法及び発光検出キット2023

    • 発明者名
      若林孝一、丹治邦和、三木康生
    • 権利者名
      弘前大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2023-089490
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [産業財産権] トランスジェニック非ヒト動物、発光検出方法、補助剤のスクリーニング方法及び医薬のスクリーニング方法2022

    • 発明者名
      丹治邦和、若林孝一
    • 権利者名
      弘前大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2022-105625
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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