| 研究課題/領域番号 |
23K24226
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| 補助金の研究課題番号 |
22H02965 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
村上 正巳 群馬大学, その他部局等, 特別教授 (30241871)
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| 研究分担者 |
中嶋 克行 高崎健康福祉大学, 健康福祉学部, 客員教授 (10444051)
常川 勝彦 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (30436307)
葭田 明弘 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40794194)
大日方 英 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50332557)
木村 孝穂 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90396656)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2024年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2022年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | 脂質異常症 / 毛細血管内皮細胞 / GPIHBP1 / リポ蛋白リパーゼ / トリグリセライド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
トリグリセライド（TG）を多く含むTG-richリポ蛋白を代謝するリポ蛋白リパーゼ（LPL）は、脂肪細胞や筋細胞で産生され、毛細血管内皮細胞膜上に存在するアンカー蛋白GPIHBP1に結合して毛細血管内腔に輸送される。我々は、GPIHBP1に対する自己抗体により、LPLの毛細血管内腔への輸送が障害され、著明な高TG血症とそれによる急性膵炎を来すGPIHBP1自己抗体症候群を発見した。本研究において、GPIHBP1自己抗体症候群の診断法ならびに治療法を確立するとともに、LPLを輸送するGPIHBP1の脂質異常症における病態生理学的役割を臨床検体、培養細胞ならびに動物モデルを用いて解明する。
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| 研究実績の概要 |
TG-richリポ蛋白を代謝するLPLは脂肪細胞や筋細胞などで産生され、毛細血管内皮細胞膜上に存在するアンカー蛋白GPIHBP1によって毛細血管内腔に輸送される。
我々は、GPIHBP1に対する自己抗体によって高TG血症をきたす新たな自己免疫性脂質異常症の症例を発見し、血中GPIHBP1濃度、血中GPIHBP1自己抗体、リポ蛋白リパーゼ（LPL）濃度の解析を行い、本研究において新たなGPIHBP1自己抗体症候群の症例を発見した。
基礎的な検討においては、GPIHBP1のLPL結合部位として重要なLU domainでなくacidic domainを欠損したマウスを作製したところ、LPLのヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPGs）からの解離が障害され、高TG血症となることが明らかとなった。さらに、GPIHBP1により毛細血管内に輸送されたLPLはglycocalyxに捕捉されてTG-richリポ蛋白を代謝することが明らかとなった。
これまでマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の測定法が存在しなかったためにマウスにおけるGPIHBP1およびLPLによるTG代謝の研究に進展がみられなかったが、我々はモノクローナル抗体を用いたマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の免疫測定法を確立することに成功した。野生型マウスとGPIHBP1欠損マウスにおけるLPLならびにGPIHBP1濃度をヘパリン投与前と投与後で予備的な検討を行ったところ、GPIHBP1欠損マウスにおいて野生型マウスに比較してヘパリン投与前と投与後においてLPLおよびGPIHBP1濃度の有意な低下を認めた。今後、我々が確立したマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の免疫測定法を用いてGPIHBP1によるLPLの輸送ならびにLPLによるTG代謝の詳細なメカニズムを培養細胞ならびに動物モデルを用いて解明する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今回、GPIHBP1に対するモノクローナル抗体を用いた解析により、GPIHBP1によって毛細血管内に輸送されたLPLはglycocalyxに捕捉されてTG-richリポ蛋白を代謝することが明らかとなった。
また、モノクローナル抗体を用いたマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の免疫測定法を確立することに成功し、野生型マウスとGPIHBP1欠損マウスにおけるLPLならびにGPIHBP1濃度をヘパリン投与前と投与後で予備的な検討を行ったところ、GPIHBP1欠損マウスにおいて野生型マウスに比較してヘパリン投与前と投与後においてLPLおよびGPIHBP1濃度の有意な低下を認めた。今後、我々が確立したマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の免疫測定法を用いてGPIHBP1によるLPLの輸送ならびにLPLによるTG代謝の詳細なメカニズムを培養細胞ならびに動物モデルを用いて解析することが可能となった。
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| 今後の研究の推進方策 |
TG-richリポ蛋白を代謝するLPLは脂肪細胞や筋細胞などで産生され、毛細血管内皮細胞膜上に存在するアンカー蛋白GPIHBP1によって毛細血管内腔に輸送される。
我々は、GPIHBP1に対する自己抗体によって高トリグリセライド血症をきたす新たな自己免疫性脂質異常症の症例を発見し、血中GPIHBP1濃度、血中GPIHBP1自己抗体、リポ蛋白リパーゼ（LPL）濃度の解析を行っている。本研究において新たなGPIHBP1自己抗体症候群の症例を発見しており、今後も症例の集積を行ってその病態を明らかにし、診断方法を確立し、治療戦略を創出する。
また、基礎的な検討では、我々が確立したマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の免疫測定法を用いてGPIHBP1によるLPLの輸送ならびにLPLによるTG代謝の詳細なメカニズムを培養細胞ならびに動物モデルを用いて解析する予定である。
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