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新規HTLV-1クロナリティ検査法の確立・ATL発症を捉える検査

研究課題

研究課題/領域番号 23K24233
補助金の研究課題番号 22H02972 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分52010:内科学一般関連
研究機関長崎大学

研究代表者

長谷川 寛雄  長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (00398166)

研究分担者 斎藤 益満  国立感染症研究所, 感染症危機管理研究センター, 主任研究官 (20571045)
柳原 克紀  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40315239)
今泉 芳孝  長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 客員研究員 (40404305)
佐々木 大介  長崎大学, 病院(医学系), 技術職員 (90624784)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
15,730千円 (直接経費: 12,100千円、間接経費: 3,630千円)
2025年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
キーワードHTLV-1 / 組み込み部位 / 遺伝子検査 / ATL
研究開始時の研究の概要

ヒトT 細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)感染者の約5%が成人T 細胞白血病・リンパ腫(ATL)を発症するが、その機序および発症リスクは不明である。これまでの申請者らの研究成果として、HTLV-1のヒトゲノムへの組込み部位を簡便に検出し、同時にクロナリティを評価できる検査の原型(RAISE法)を開発した。本研究においてはRAISE法をさらに進化させ、ATL発症のリスク評価を含めた検査系を確立し、本検査法がATLの診断基準の一部となるような完成型を目指す。

研究実績の概要

ヒトT 細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)感染者の約5%が成人T 細胞白血病・リンパ腫(ATL)を発症するが、その機序は不明である。申請者らは、HTLV-1のヒトゲノムへの組込み部位を簡便に検出し、クロナリティも評価できる検査の原型(RAISE法)を開発した。ただしこの方法では、クロナリティを定量的に評価できるcut off index (COI)に該当する基準がないことが制約であった。本研究の目的は「クロナリティを定量的に評価できる検査」と「組込み部位解析とHTLV-1遺伝子変異解析によるクローンのリスク評価」の2つを包括した検査系を実用化することである。
2023年度までにRAISE法に関しては感度と簡便性を高めたRAISING法へと改良を重ねた。サンガーシークエンス法から塩基編集効率を測定するプログラム「EditR」(CRISPR J 2018;1(3):239-250.)に着目し、これをベースとした解析ソフトウエアを開発し、評価した。シークエンスデータのメインクローンのスペクトル値の割合(クロナリティバリュー)を算出すると、その値はATL症例では0.5-1.0の領域に収束し、キャリアにおいては0.1前後の領域に収束する傾向であり、COIが設定可能であった(Commun Biol. 2022 Jun 2;5(1):535.)。この成果を論文化することができたが、検体収集方法によっては、必ずしもCOI数値が同等ではない場合があることも判明した。一方で他の検体群においてはCOIによって必ずしも高感度・特異度が得られない場合もあり、精度を高める方法の模索を開始している。また、可能な限り長期間の経時的な評価をおこなうことも重要な目的であり、継続中である。さらに、HTLV-1遺伝子解析と組込み部位解析に関しては、クローン毎の評価を開始しており、データを集積中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請者らが開発したRAISE法を改良しRAISING法へと進歩を重ねることができた。RAISE法ではクロナリティ判定に定量性を持たせることが困難であったが、サンガーシークエンス法から塩基編集効率を測定するプログラムに着目し、これをベースとした解析ソフトウエアを開発し、取り込むことができた。シークエンスデータのメインクローンのスペクトル値の割合(クロナリティバリュー:CV)を算出すると、その値はATL症例では0.5-1.0の領域に収束しキャリアにおいては0.1前後の領域に収束する傾向であり、COIが設定可能であった(Commun Biol. 2022 Jun 2;5(1):535.)。これらの成果を論文化することができたことから順調に進展している。

今後の研究の推進方策

申請者らが開発したRAISE法に関しては感度と簡便性を高めたRAISING法へと改良することができた。RAISE法ではクロナリティ判定に定量性を持たせることが困難であったが、サンガーシークエンス法から塩基編集効率を測定するプログラムに着目し、これをベースとした解析ソフトウエアを開発した。シークエンスデータのメインクローンのスペクトル値の割合(クロナリティバリュー:CV)を算出すると、その値はATL症例では0.5-1.0の領域に収束しキャリアにおいては0.1前後の領域に収束する傾向であり、COIが設定可能であった。この成果を論文発表することができたが、一方で他の検体群においてはCOIによって必ずしも高感度・特異度が得られない場合もあり、その原因の追究や精度を高める方法の模索を開始しており、今後の課題である。本法をATL発症を判断する検査法として実用化することが最終的な目標であることから、臨床科における評価を求めていく必要があり、今後の課題である。また、可能な限り長期間の経時的な評価をおこなうことも重要な目的であり、継続する必要がある。さらに、HTLV-1遺伝子解析と組込み部位解析に関しては、クローン毎の評価を開始しており、データの集積を続ける。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 3件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] Therapeutic efficacy of the resorcylic acid lactone LL‐Z1640‐2 for adult T‐cell leukaemia/lymphoma2023

    • 著者名/発表者名
      Oura M、Harada T、Oda A、Teramachi J、Nakayama A、Sumitani R、Inoue Y、Maeda Y、Sogabe K、Maruhashi T、Takahashi M、Fujii S、Nakamura S、Miki H、Nakamura M、Hara T、Yamagami H、Kurahashi K、Endo I、Hasegawa H、Fujiwara H、Abe M
    • 雑誌名

      eJHaem

      巻: 4 号: 3 ページ: 667-678

    • DOI

      10.1002/jha2.758

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Performance evaluation of Espline HTLV-I/II, a newly developed rapid immunochromatographic antibody test for different diagnostic situations2023

    • 著者名/発表者名
      Kuramitsu M, Momose H, Uchida Y, Ishitsuka K, Kubota R, Tokunaga M, Utsunomiya A, Umekita K, Hashikura Y, Nosaka K, Koh K-R, Nakamura H, Sagara Y, Sobata R, Satake M, Nagata K, Hasegawa Y, Sasaki D, Hasegawa H, Sato T, Yamano Y, Hiraga K, Tezuka K, Ikebe E, Matsuoka S, Okuma K, Watanabe T, Miura K, Hamaguchi I.
    • 雑誌名

      Microbiology Spectrum

      巻: 11 号: 6 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1128/spectrum.02078-23

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genome-wide CRISPR screen identifies CDK6 as a therapeutic target in adult T-cell leukemia/lymphoma2022

    • 著者名/発表者名
      Ishio Takashi、Kumar Sarvesh、Shimono Joji、Daenthanasanmak Anusara、Dubois Sigrid、Lin Yuquan、Bryant Bonita、Petrus Michael N.、Bachy Emmanuel、Huang Da Wei、Yang Yandan、Green Patrick L.、Hasegawa Hiroo、Maeda Michiyuki、Goto Hideki、Endo Tomoyuki、Yokota Takashi、Hatanaka Kanako C.、Hatanaka Yutaka、Tanaka Shinyaら
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 139 号: 10 ページ: 1541-1556

    • DOI

      10.1182/blood.2021012734

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] RAISING is a high-performance method for identifying random transgene integration sites.2022

    • 著者名/発表者名
      Wada Y, Sato T, Hasegawa H, Matsudaira T, Nao N, Coler-Reilly ALG, Tasaka T, Yamauchi S, Okagawa T, Momose H, Tanio M, Kuramitsu M, Sasaki D, Matsumoto N, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, et al.
    • 雑誌名

      Commun Biol

      巻: 5(1) 号: 1 ページ: 535-535

    • DOI

      10.1038/s42003-022-03467-w

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Genome-wide CRISPR screens identify CD48 defining susceptibility to NK cytotoxicity in peripheral T-cell lymphomas2022

    • 著者名/発表者名
      Chiba Masahiro、Shimono Joji、Ishio Takashi、Takei Norio、Kasahara Kohei、Ogasawara Reiki、Ara Takahide、Goto Hideki、Izumiyama Koh、Otsuguro Satoko、Perera Liyanage P.、Hasegawa Hiroo、Maeda Michiyuki、Hashino Satoshi、Maenaka Katsumi、Teshima Takanori、Waldmann Thomas A.、Yang Yibin、Nakagawa Masao
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 140 号: 18 ページ: 1951-1963

    • DOI

      10.1182/blood.2022015646

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Acute type adult T-cell leukemia cells proliferate in the lymph nodes rather than in peripheral blood2022

    • 著者名/発表者名
      Mariko Mizuguchi, Mitsuyoshi Takatori, Shugo Sakihama, Manami Yoshita-Takahashi, Naoki Imaizumi, Yoshiaki Takahashi, Hiroo Hasegawa, Kennosuke Karube, Takuya Fukushima, Masataka Nakamura, Yuetsu Tanaka
    • 雑誌名

      Cancer Gene Therapy

      巻: - 号: 11 ページ: 1570-1577

    • DOI

      10.1038/s41417-022-00475-0

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 長崎県HTLV-1母子感染防止事業の結果解析2023

    • 著者名/発表者名
      加勢田 富士子, 小佐井 康介, 柳原 克紀, 吉田 麻衣子, 臼井 哲也, 佐々木 大介, 長谷川 寛雄, 三浦 清徳
    • 学会等名
      第38回日本環境感染学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 抗HTLV-1抗体検査結果と確認検査結果の比較検討2023

    • 著者名/発表者名
      吉田 麻衣子, 加勢田 富士子, 長谷川 寛雄, 太田 賢治, 小佐井 康介, 木村 由美子, 柳原 克紀, 三浦 清徳
    • 学会等名
      第70回日本臨床検査医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] RAISING法によるHTLV-1クロナリティ解析の評価2023

    • 著者名/発表者名
      松本 成良, 佐々木 大介, 長谷川 寛雄, 小佐井 康介, 加勢田 富士子, 太田 賢治, 柳原 克紀
    • 学会等名
      第70回日本臨床検査医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] HTLV-1クロナリティのRAISING法による追跡調査2023

    • 著者名/発表者名
      松本成良, 佐々木大介, 山内俊輔, 斎藤益満, 加藤丈晴, 今泉芳孝, 長谷川寛雄, 宮﨑泰司, 栁原克紀
    • 学会等名
      第9回日本HTLV-1学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] イムノクロマト法による新規HTLV-1抗体検査法の性能評価―多施設共同研究2022

    • 著者名/発表者名
      倉光球, 石塚賢治, 久保田龍二, 佐藤知雄, 山野嘉久, 橋倉 悠輝, 梅北邦彦, 野坂生郷, 長谷川寛雄, 長谷川ゆり, 三浦清徳, 宇都宮與, 高起良, 相良康子, 蕎麦田理英子, 佐竹正博, 百瀬暖佳, 手塚健太, 池辺詠美, 松岡佐保子, 大隈和, 浜口功
    • 学会等名
      第8回日本HTLV-1学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Hsp90阻害剤TAS-116 (pimitespib)のATL前臨床試験評価における有効性2022

    • 著者名/発表者名
      伊波英克, 池辺詠美, 下崎俊介, 長谷川寛雄, 塚本善之, Yu Wang, 佐々木大介, 今泉芳孝, 宮﨑泰司, 柳原克紀, 森下和弘
    • 学会等名
      第8回日本HTLV-1学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] HTLV-1クロナリティ定量検査RAISING-CLOVAを用いたATL発症リスク評価法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤知雄, 斎藤益満, 和田悠作, 長谷川寛雄, 松平崇弘, 今泉芳孝, 内丸薫, 渡邊俊樹, 山野嘉久
    • 学会等名
      第8回日本HTLV-1学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] RAISING法によるHTLV-1クロナリティ解析の評価2022

    • 著者名/発表者名
      松本成良, 長谷川寛雄, 斎藤益満,佐々木大介, 山内俊輔, 今泉芳孝, 宮﨑泰司, 栁原克紀
    • 学会等名
      第8回日本HTLV-1学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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