| 研究課題/領域番号 |
23K24275
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03014 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52040:放射線科学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
絹谷 清剛 金沢大学, 医学系, 教授 (20281024)
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| 研究分担者 |
小川 数馬 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (30347471)
川井 恵一 金沢大学, 保健学系, 教授 (30204663)
小林 正和 金沢大学, 保健学系, 教授 (30444235)
鷲山 幸信 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (80313675)
岡沢 秀彦 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50360813)
清野 泰 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50305603)
米田 隆 金沢大学, 融合科学系, 教授 (60313649)
米谷 充弘 金沢大学, 附属病院, 准教授 (80613752)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2025年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
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| キーワード | 原発性アルドステロン症 / 核医学治療 / アルファ線 / ベータ線 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
原発性アルドステロン症は、国内に200-400万人の患者が推定されており、手術などの根本的治療のない患者が過半数を占め、生涯にわたる薬物療法が必要である。本研究は、これらの患者を対象とした放射性医薬品による核医学治療を開発することを目的とする。正常副腎皮質集積を抑制しつつ、短飛程で病巣へのエネルギー付与の大きいオージェー電子やα線核種を応用することによって、低投与量で安全でかつ高い奏功率が期待できる。この根本治療の確立により、患者個人のみならず社会全体の医療費削減につながるであろう。罹患者数が多いことより、企業導出から社会実装を将来に見据える。
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| 研究実績の概要 |
ＨAC15（副腎皮質癌）, NCI-H295R（副腎皮質癌）, SW-13（副腎皮質癌）, Y-1（ホルモン産生副腎腫瘍）の各細胞株の継代培養を実施し、増殖速度、ホルモン産生能に関わる性状を把握した。また、本研究対象である原発性アルドステロン症の核医学治療に関わる詳細検討を実施するにあたり、アルドステロン合成酵素(CYP11B2)、コルチゾール合成酵素(CYP11B1)のV79-CYP11B1およびCYP11B2トランスフェクション細胞株を入手・継代培養を行い、以後の研究に用いる目途が立った。
本研究の最終目的は、放射性核種特に生体内での飛程が数十マイクロメートルと短くターゲット周囲への不必要な照射を避けることが期待されるアルファ線核種標識化合物によるアルドステロン産生細胞の生体内での除去にある。その対象患者選択に際しては、PET等による機能診断が必要である。そのため、ポジトロン放出核種である68Gaおよびアルファ線核種である211At、225Acによる放射性化合物合成の理解のために、種々の化合物の放射性プローブ合成を行い、本研究に関わる主要物質の標識における詳細情報を得た。今後、これらの放射性核種化合物のin vitroにおける摂取状況、デキサメタゾンによる摂取抑制詳細を検討し、以後の細胞移植動物モデルにおける上記細胞株結節へのこれらの化合物集積を明らかにし、アルファ線核種標識体による結節除去能の検討に繋げる。これと平行して、動物核医学画像撮影装置により、治療前診断における投与後の適正撮像時間、撮像条件、抑制操作による製剤の特異性確認などを実施する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
NCI-H295R（副腎皮質癌）, SW-13（副腎皮質癌）, Y-1（ホルモン産生副腎腫瘍）, HAC-15（副腎皮質癌）の各細胞株を継代培養し、各細胞株のホルモン産生能について、ELISA(Aldosteron kit、Cortisol kit)を用いて測定した結果、NCI-H295R, Y-1, HAC-15 はホルモン産生能あり、SW-13はホルモン産生能なしという結果であった。陰性結果の原因が、手技上の問題に由来するものであるか理由を精査中であるものの、今後の研究に進む目途が立った。現在、非凍結サンプルを用いたホルモン産生能の確認の準備中である。
あらたに入手したCYP11B1、CYP11B2をトランスフェクションした新規細胞株（V79-CYP11B1/B2）の継代培養の実施を開始した。検討対象である放射性ヨウ素（I-125/I-131）標識化合物によるin vitroアッセイの準備を進め、今後のβ線・γ線核種、At-211等のα線核種による標識化合物の細胞摂取状況、ホルモン産生能に対する影響を観察するための目途が立った。
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| 今後の研究の推進方策 |
V79-CYP11B1トランスフェクション細胞、V79-CYP11B2トランスフェクション細胞について、細胞性状把握、ホルモン産生能を確認する。これを基礎情報として、 化合物単体投与下、I-125等で標識した化合物投与下、デキサメサゾン投与下について細胞性状やホルモン産生能の変化を調査する。治療応用を想定して、 211Atあるいは225Acで標識した化合物の合成を行い、各細胞における特異的取り込みを、ブロッキング有無の状態で確認する。 各細胞の皮下担癌動物モデルを作成し、移植腫瘍集積、正常臓器分布を経時的に観察する。標識体投与動物で、小動物用核医学画像撮像装置（全身用装置および 断層装置VECTor）を用いて経時的に撮像し、臨床における画像化の可能性を検証する。未標識体前投与によるブロッキングを行い、腫瘍集積の特異性を確認す る。 デキサメタゾン投与により、正常副腎集積を抑制可能であることを検証する。また、正常副腎内に病巣発生した状態を模擬するため、副腎周囲脂肪織内に小腫瘤片を移植したモデル形成を試みて、確立できれば実験に供する。 前項で得られた臓器線量情報を基に多段階の投与量設定を行い、治療実験を行う。実験に際しては、臨床における微小病巣サイズを想定し、移植後の肉眼的に腫 瘤形成が確認できない段階から、直径1 cm程度の腫瘤に至るまでの複数タイミングでの加療を行い、それ以降の腫瘤サイズ変化を観察する。血中コルチゾール・ アルドステロン濃度変化からも、治療効果判定を行う。毒性評価は、体重変化、末梢血球数変化、臓器の組織学的変化の観察で行う。治療後の副腎の組織学的変 化を観察し、正常副腎へのオージェー電子、α線の影響を検証する。副腎周囲移植モデルでは、近接病巣からの影響有無を確認する。
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