| 研究課題/領域番号 |
23K24276
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03015 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52040:放射線科学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
淵上 剛志 金沢大学, 薬学系, 准教授 (30432206)
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| 研究分担者 |
小川 数馬 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (30347471)
宮成 悠介 金沢大学, ナノ生命科学研究所, 准教授 (60469608)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2023年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2022年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
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| キーワード | セラノスティクス / ナノボディ / 膵臓がん / PROTACS |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では初期膵臓がんの診断や治療への応用を目指し、(1) シングルドメイン抗体（ナノボディ）による膵臓がん組織への選択的かつ効率的な輸送、（２）プロテアソーム系にてタンパク質の分解を起こすPROTACsを利用した放射線抵抗因子の破壊、（３）プレターゲティングを利用した放射標識分子（治療用 + 診断用）の適切な時間で狙った細胞への送達、のこれら３つのプロセスを組み合わせた膵臓がん組織選択的かつ革新的な治療 (Therapeutics) と診断 (Diagnosis) を可能とするセラノスティクス (Theranostics) 薬剤の開発を目的とする。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、膵臓がんを対象とした選択的な治療・診断薬剤 (セラノスティクス薬剤) の開発を目的としている。具体的には、ナノボディとPROteolysis-TArgeting Chimeras (PROTACs) という2つの分子を結合させた融合分子を開発している。
このような融合分子は、まず、ナノボディを用いることで、膵臓がん組織に特異的に送達することが可能となると考えられる。次に、放射標識プレターゲティング分子を用いて、放射線抵抗因子を標的としたPROTACsを膵臓がん細胞に取り込ませることで、放射線療法への感受性が高まることが期待される。さらに、放射標識分子に結合した治療用核種（例：α線核種）を使い、がん組織を攻撃する。さらに、診断用核種（例：PET核種）を導入することで、治療効果の予測や判定を行うことも可能となると期待される。
今年度は、セラノスティクス薬剤のための初期膵臓がん組織指向性ナノボディ開発を行い、いくつかのタンパク質を標的としたナノボディの開発に成功した。また、細胞内でがん細胞をユビキチン／プロテアソーム系を介して選択的に分解するためのがん標的因子としてsurvivin標的ペプチド分子を開発し、放射性核種を付加しないペプチド分子担体でも、細胞レベルでアポトーシス誘発効果が示された。さらにin vivoにおいて担癌マウスへの癌縮小効果が認められた。さらに、211Atの治療用放射性核種で標識したペプチドやIgGの開発を行い、いくつかの分子は強い抗がん活性を示し、本研究におけるセラノスティクス薬剤に導入できる分子として機能しうることを示せた。
今後はこれらの分子を融合させた機能性分子を開発することで、膵臓がんセラノスティクス薬剤としての最適化を目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
PROTACsを行うための新規ナノボディの開発に成功し、特許出願を行うことができた。
また、PROTACsによる細胞内がん関連タンパク質の分解のための標的結合ペプチド分子の
開発を達成した。
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| 今後の研究の推進方策 |
Step 1 新規ナノボディの開発
前年度に引き続き、膵臓がんの初期段階から発現しているタンパク質を標的としたナノボディの改良研究を行っていく。標的タンパク質として、(1)膵臓がんの初期段階より高発現 (2) 予後不良に深く関与（3) 細胞膜タンパク質の３つの条件を有するタンパク質を選択し、それらのタンパク質に対する特異的なナノボディを作出し、分子プローブとして展開していく。そのために免疫するラクダの匹数、ファージディスプレイでのスクリーニングの回数を増やすことで特異性や親和性の飛躍的に向上したナノボディの探索を試みる。
Step 2 ナノボディPROTACs融合分子の開発
膵臓がん組織に特異的に取り込まれ、効果的に目的の放射線や化学療法への抵抗因子であるタンパク質の分解を誘導する機能性分子の開発を行う。PROTACsとして、これまでに開発したsurvivin標的分子を導入する。E3リガーゼ結合分子としてがん組織に高発現しているCereblom binderを用いる。また、膜透過ペプチドとして既存のr9やPenetratin、我々の開発したがん細胞指向性ペプチドに加え、環状TATや環状R10などの最近開発された高い膜透過性を有するペプチド等を検討する。合成したPROTACsは、あらかじめsurvivinへのユビキチン化を介した分解が起こるかをwestern blottingなどで確認する。また、ナノボディと膜透過ペプチド部位にそれぞれ波長の異なった蛍光分子を導入して、ナノボディ標的タンパク質およびsurvivin過剰発現細胞などを用いた結合実験にてセラノスティクス薬剤としての最適化を試みる。
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