タウ病理に基づく認知症の層別化と分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 23K24278
• 補助金の研究課題番号: 22H03017 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 岡沢 秀彦 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50360813)
• 研究分担者: 牧野 顕 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 准教授 (00566226) ; 辻川 哲也 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (30380033) ; 森 哲也 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 助教 (40397287) ; 井川 正道 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (60444212) ; 小坂 浩隆 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (70401966) ; 近藤 堅司 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 招聘准教授 (20933477) ; 北 章延 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 放射線技師 (50935145)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 15,730千円 (直接経費: 12,100千円、間接経費: 3,630千円); 2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2022年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: タウPETイメージング / アミロイド / 認知症 / PET/MRI / 分子病態 / タウ / 酸化ストレス / 脳機能 / マルチモダリティイメージング

研究開始時の研究の概要

分子イメージングの進歩により、認知症・神経変性疾患における病変蛋白の可視化が実現した。本研究は、病態を反映すると期待されてるタウPET画像を基に認知症を層別化し、様々な認知症の分子病態を脳画像で解明することを目的とする。軽度認知障害(MCI)～早期認知症患者および同年齢層の健常者を対象にアミロイド・タウPETを行い、各種認知機能障害のタイプやレベル、病期等を分類し、タウ陽性の前臨床アルツハイマー病とタウオパチーを対象に評価する。さらに、酸化ストレス画像、グルタミン酸受容体画像、血流画像、MRI機能画像等を追加し、マルチモダリティ解析で各神経変性疾患の分子病態を解明し、新しい治療法の開発に繋げる。

研究実績の概要

近年分子イメージングの発展により、認知症・神経変性疾患における病変蛋白の可視化と病態評価が実現し、早期認知症診断、特にアルツハイマー型認知症の診断精度が向上している。本研究はタウPET画像での脳内集積を基に、アルツハイマー型認知症その他の認知症を層別化し、様々な認知症の分子病態を脳画像で解明して診療に繋げることを目的とした。
ベースとなるタウPET画像には[F-18]MK6240を用い、これに加えて[C-11]PiBでのアミロイドPET画像、[Cu-64]ATSMでの酸化ストレスPET画像を組合せ、アミロイド・タウ・酸化ストレス（ATO）PET/MRI研究を実施した。さらにPET/MRI装置による各種MRI機能画像も認知症病態の解析に用いた。
本研究課題によるPET/MRIによる2022-2023年度の認知症検査件数は、高齢者を対象としていることもあり、一部脱落症例があったものの、[F-18]MK6240 24件、[C-11]PiB 25件、[Cu-64]ATSM 15件が集積され、集積されたデータに基づく脳機能画像研究の成果を国内外の学会報告および英文論文にて発表した。2023年度に採択された英文論文は11編であった。また、米国核医学会（SNMMI2023）での教育講演や日本核医学会総会のシンポジウムで認知症PETに関するセッションを企画する機会を与えられ、この分野の研究者に最先端の脳分子イメージング、マルチモダリティイメージング研究に関するレビューとディスカッションを行った。さらに、台湾核医学会（TSNM2023）で特別講演に招待され、日本における脳分子イメージングの歴史と展望について発表した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2年間でのPET/MRIの実施件数は、[F-18]MK6240 24件、[C-11]PiB 25件、[Cu-64]ATSM 15件であり、15名の被験者に三薬剤でのPET/MRIを実施することができた。これらの被験者のうち約半数は高齢健常者であり、健常者群のデータベース作成も順調に進んでいる。また、多くの学会発表や論文発表、シンポジウムの企画等を行うことができた。米国核医学会（SNMMI2023）では、認知症の脳内酸化ストレスに関する発表が、注目すべき演題としてハイライトトークで取り上げられた。

今後の研究の推進方策

次年度も認知症患者、健常被験者の参加を募集し、データベース構築を進めるとともに順次脳病態解析を行なっていく。ただし、Cu-64産生のための標的（ターゲット）金属であるNi-64が、ウクライナ戦争による価格高騰と輸入量減少により入手困難となっており、[Cu-64]ATSMによる酸化ストレスPET/MRIは、今後中止せざるを得ない状況である。代替手段として、グリア活性を標的とした新たなPET薬剤である[F-18]SMBT-1の導入を検討中である。さらに、グルタミン酸受容体イメージングを追加していくことを計画しており、病因タンパクの蓄積と神経細胞の変性過程を直接観察できるものと期待される。また、AI (DL)による新たな画像再構成法の開発研究は担当者の異動に伴い次年度からの研究遂行が危惧されるものの、新しい共同研究計画を予定しており、技術系専門家との協力により、新しい画像解析法を開拓していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of functional polymorphisms of opioid receptor mu 1 (OPRM1) and catechol-O-methyltransferase (COMT) on the neural processing of pain. (2024)
  • 著者名/発表者名: Cheong Y, Lee S, Okazawa H, Kosaka H, Jung M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neuros 巻: 78 号: 5 ページ: 300-308
  • DOI: 10.1111/pcn.13648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diffusion tensor imaging of white-matter structural features of maltreating mothers and their associations with intergenerational chain of childhood abuse (2024)
  • 著者名/発表者名: Kurata Sawa、Nishitani Shota、Kawata Natasha Y. S.、Yao Akiko、Fujisawa Takashi X.、Okazawa Hidehiko、Tomoda Akemi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 5671-5671
  • DOI: 10.1038/s41598-024-53666-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain structures and functional connectivity in neglected children with no other types of maltreatment (2024)
  • 著者名/発表者名: Kawata Natasha Y.S.、Nishitani Shota、Yao Akiko、Takiguchi Shinichiro、Mizuno Yoshifumi、Mizushima Sakae、Makita Kai、Hamamura Shoko、Saito Daisuke N.、Okazawa Hidehiko、Fujisawa Takashi X.、Tomoda Akemi
  • 雑誌名: NeuroImage 巻: 292 ページ: 120589-120589
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2024.120589
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of Arterial Transit Time and Cerebrovascular Reactivity in Moyamoya Disease by Simultaneous PET/MRI (2023)
  • 著者名/発表者名: Takata Kenji、Kimura Hirohiko、Ishida Shota、Isozaki Makoto、Higashino Yoshifumi、Kikuta Ken-Ichiro、Okazawa Hidehiko、Tsujikawa Tetsuya
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 13 号: 4 ページ: 756-756
  • DOI: 10.3390/diagnostics13040756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Region-based analysis of sensory processing using diffusion tensor imaging (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Kai、Cheong Yongjeon、Lee Seonkyoung、Habata Kaie、Kamiya Taku、Shiotsu Daichi、Omori Ichiro M.、Okazawa Hidehiko、Kosaka Hirotaka、Jung Minyoung
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 号: 4 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0284250
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Specific Binding Ratio Estimation of [123I]-FP-CIT SPECT Using Frontal Projection Image and Machine Learning (2023)
  • 著者名/発表者名: Kita Akinobu、Okazawa Hidehiko、Sugimoto Katsuya、Kosaka Nobuyuki、Kidoya Eiji、Tsujikawa Tetsuya
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 13 号: 8 ページ: 1371-1371
  • DOI: 10.3390/diagnostics13081371
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Utility of Arterial Transit Time Measurement for Evaluating the Hemodynamic Perfusion State of Patients with Chronic Cerebrovascular Stenosis or Occlusive Disease: Correlative Study between MR Imaging and ¹⁵O-labeled H₂O Positron Emission Tomography (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Kayo、Isozaki Makoto、Higashino Yoshifumi、Kosaka Nobuyuki、Kikuta Ken-ichiro、Ishida Shota、Kanamoto Masayuki、Takei Naoyuki、Okazawa Hidehiko、Kimura Hirohiko
  • 雑誌名: Magnetic Resonance in Medical Sciences 巻: 22 号: 3 ページ: 289-300
  • DOI: 10.2463/mrms.mp.2020-0123
  • ISSN: 1347-3182, 1880-2206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Child Developmental MRI (CDM) project: protocol for a multi-centre, cross-sectional study on elucidating the pathophysiology of attention-deficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorder through a multi-dimensional approach (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, M., Kagitani-Shimono, K., Hirano, Y., Hamatani, S., Nishitani, S., Yao, A., Kurata, S., Kosaka, H., Jung, M., Yoshida, T., Sasaki, T., Matsumoto, K., Kato, Y., Nakanishi, M., Tachibana, M., Mohri, I., Tsuchiya, K. J., Tsujikawa, T., Okazawa, H., Shimizu, E., … Mizuno, Y.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 13 号: 6 ページ: e070157-e070157
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2022-070157
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Magnetic resonance imaging arterial spin labeling hypoperfusion with diffusion-weighted image hyperintensity is useful for diagnostic imaging of Creutzfeldt-Jakob disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitazaki Y, Ikawa M, Hamano T, Sasaki H, Yamaguchi T, Enomoto S, Shirafuji N, Hayashi K, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Front Neurol 巻: 14 ページ: 1242615-1242615
  • DOI: 10.3389/fneur.2023.1242615
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of newly developed scissors-attached micro-forceps on the recipient clamp time and occurrence of anastomotic site infarction after bypass surgery for moyamoya disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yomo M, Tada H, Kitai R, Isozaki M, Higashino Y, Matsuda K,; Yamauchi T, Akazawa A, Kawajri S, Oiwa M, Yamada S, Tsubota T, Watanabe A, Okazawa H, Kiyono Y, Arishma H, Kikuta K.
  • 雑誌名: Front Neurol 巻: 14 ページ: 1269400-1269400
  • DOI: 10.3389/fneur.2023.1269400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regional cortical hypoperfusion and atrophy correlate with striatal dopaminergic loss in Parkinson's disease: a study using arterial spin labeling MR perfusion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitazaki Y, Ikawa M, Yamaguchi T, Enomoto S, Shirafuji N, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y, Hamano T.
  • 雑誌名: Neuroradiology 巻: 65 号: 3 ページ: 569-577
  • DOI: 10.1007/s00234-022-03085-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of (R)-[11C]PK11195 PET/MRI for Spinal Cord-Related Neuropathic Pain in Patients with Cervical Spinal Disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitade Makoto、Nakajima Hideaki、Tsujikawa Tetsuya、Noriki Sakon、Mori Tetsuya、Kiyono Yasushi、Okazawa Hidehiko、Matsumine Akihiko
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 号: 1 ページ: 116-116
  • DOI: 10.3390/jcm12010116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebral Oxidative Stress in Early Alzheimer’s Disease Evaluated by 64Cu-ATSM PET/MRI: A Preliminary Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Okazawa Hidehiko、Ikawa Masamichi、Tsujikawa Tetsuya、Mori Tetsuya、Makino Akira、Kiyono Yasushi、Nakamoto Yasunari、Kosaka Hirotaka、Yoneda Makoto
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 11 号: 5 ページ: 1022-1022
  • DOI: 10.3390/antiox11051022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arterial spin labeling imaging for the detection of cerebral blood flow asymmetry in patients with corticobasal syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Ikawa M, Enomoto S, Shirafuji N, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y, Hamano T.
  • 雑誌名: Neuroradiology. 巻: - 号: 9 ページ: 1829-1837
  • DOI: 10.1007/s00234-022-02942-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effects of epigenetic age and its acceleration on surface area, cortical thickness and volume in young adults. (2022)
  • 著者名/発表者名: Cheong Y, Nishitani S, Yu J, Habata K, Kamiya T, Shiotsu D, Omori IM, Okazawa H, Tomoda A, Kosaka H, Jung M.
  • 雑誌名: Cereb Corte 巻: in press 号: 24 ページ: 043-043
  • DOI: 10.1093/cercor/bhac043
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Differences in cerebral oxidative stress between early Alzheimer’s disease and healthy controls analyzed using multimodality images from PET/MRI. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H, Ikawa M, Mori T, Makino A, Nogami M, Kiyono Y, Kosaka H.
  • 学会等名: Brain & Brain PET 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Increased oxidative stress in the brain of early Alzheimer’s disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H, Ikawa M, Mori T, Makino A, Nogami M, Kiyono Y, Kosaka H.
  • 学会等名: The 70th Annual Meeting of The Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
  • 国際学会
• [学会発表] Neuromolecular imaging: History and new waves. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H
  • 学会等名: 2023 Annual Conference of Society of Nuclear Medicine, Taiwan (TSNM2023)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脳循環代謝imagingの進歩: PET/MRIマルチモダリティ解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡沢秀彦
  • 学会等名: 第66回日本脳循環代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 「認知症・神経変性疾患の新たな展開」マルチモダリティ画像によるPET分子イメージングと機能的MRIの融合 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡沢秀彦
  • 学会等名: 第63回日本核医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Regional changes in cerebral oxidative stress in early Alzheimer’s disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H, Ikawa M, Tsujikawa T, Mori T, Makino A, Kiyono Y, Kosaka H.
  • 学会等名: Brain/Brain PET 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of oxidative stress in the brain of Alzheimer’s disease and healthy controls. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H, Ikawa M, Tsujikawa T, Mori T, Makino A, Kiyono Y, Kosaka H.
  • 学会等名: WFNMB 2022 (世界核医学会)
  • 国際学会
• [学会発表] Overview and frontiers of nuclear neurology. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okazawa H
  • 学会等名: WFNMB 2022 Post-congress Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Automated production of [18F]MK-6240 on AllinOne (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Makino A, Kiyono Y, Okazawa H
  • 学会等名: WFNMB 2022 (世界核医学会)
  • 国際学会
• [学会発表] 脳循環代謝定量測定の進歩およびPET分子イメージング (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡沢秀彦
  • 学会等名: 第65回日本脳循環代謝学会学術集会
  • 招待講演