| 研究課題/領域番号 |
23K24299
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03038 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
粟屋 智就 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20589593)
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| 研究分担者 |
辻 雅弘 京都女子大学, 家政学部, 教授 (80579467)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2024年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2023年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2022年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | 神経発達症 / エピジェネティクス / 母体免疫活性化 / 周産期異常 / ラットモデル / iPS細胞 / 単一細胞解析 / 発達障害 / 動物モデル / 抗てんかん薬 / 環境因子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
この研究の目的は，胎児期に非遺伝的な要因が引き起こす，神経発達症(NDD)の発症メカニズムと，NDDを特徴付ける共通の神経病理基盤を明らかにすることである。遺伝的な要因を持たないラットNDDモデルを用い，併せて同様の刺激を与えたヒトiPS細胞モデルとを比較検討することで，要因や種を超えてNDDに共通する病態の解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
神経発達症のリスク因子とされる母体の薬物摂取、感染症罹患などの非遺伝的要因が、発達期の中枢神経系に与える影響を分子レベルで解析するため、ラット母獣へのバルプロ酸（VPA）、リポ多糖体（LPS）、ポリイノシン酸・ポリシチジル酸（poly(I:C)）の投与により、発達障害モデルの作成を試みた。また、iPS細胞より分化誘導した大脳オルガノイドとミクログリアに対し、LPS、poly(I:C)の投与を行い、免疫系の過剰活性化について検討した。
ラット母獣の免疫賦活化によるモデル作成においては、胎仔死亡や高度の成長障害などを伴い、作成条件による表現型のばらつきが示唆されたため、作成条件の最適化を行った。障害モデルでは、脳重量の差は認めるものの、明確な組織構築異常を認めなかった。単一細胞解析に用いるサンプルについて予備検討を行い、細胞核サンプルを用いることとした。iPS細胞を用いた免疫賦活化実験では、大脳オルガノイドと比して、ミクログリアにおいて、より顕著にインターフェロン応答や炎症性変化が観測された。現在、中枢神経系細胞とミクログリアとの共培養系を用いて、細胞間の相互作用を担保したモデル構築を進めている。
動物モデルに関しては計画に遅れがみられるが、基礎となるモデル動物の最適化は必須であり、丁寧に研究を遂行する。また、研究結果のヒトへの外挿性を検討するためのiPS細胞モデルについては着実に実験系が構築出来ており、このまま予定通り計画を進める。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
ラット母獣の免疫賦活化によるモデル作成において、胎仔死亡や高度の成長障害などを伴ったため、モデル作成条件の最適化が必要であったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初計画通り、モデル動物の脳組織を用いて単一細胞解析を進め、研究成果をまとめる。
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