| 研究課題/領域番号 |
23K24319
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03058 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
児玉 裕三 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80378687)
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| 研究分担者 |
星 奈美子 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (40645214)
増田 充弘 神戸大学, 医学部附属病院, 准教授 (60512530)
上田 佳秀 神戸大学, 医学研究科, 客員教授 (90378662)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | 潰瘍性大腸炎 / 原発性硬化性胆管炎 / IgG4関連疾患 / 自己抗体 / 自己免疫性膵炎 / IgG4関連硬化性胆管炎 / 自己抗原 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
継続課題のため、記入しない。
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| 研究実績の概要 |
潰瘍性大腸炎、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性膵炎、IgG4関連硬化性胆管炎などの自己免疫が関与する消化器系指定難病は種々の頻度で互いに合併することが知られている。これまでに申請者らは自己免疫性膵炎の自己抗原としてラミニン511を、潰瘍性大腸炎の自己抗原としてインテグリンαVβ6を同定してきた。本研究では、自己免疫を機序とする消化器疾患に焦点を絞り、新たな自己抗原を探索するとともに、自己抗原の視点から見た各疾患の病型分類、自己抗体による病 態形成機構の解明、さらには新しい診断法と治療法の開発を目指す。
１）消化器系自己免疫性疾患群における自己抗原・自己抗体の同定：本研究では接着分子ファミリーに着目し、自己免疫性膵炎、潰瘍性大腸炎に加え、IgG4関連硬化性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎を含めた検討を行う。これまでに同定したラミニン511、インテグリンα6β1、あるいはインテグリンαVβ6に対する自己抗体の有無について検討を行う。
２）自己抗体による細胞接着の障害を中心とした病態基盤の解明 ：申請者らが同定した自己抗体が接着分子の機能へ与える影響について検討する。
３）自己抗原・自己抗体の同定に基づいた新しい診断法の開発：本研究では、申請者らが同定した自己抗体の測定法を確立し、病態に基づいた新たな診断のGold standardの確立を目指す。具体的には、各対象 疾患患者の臨床情報および血清を後ろ向きおよび前向きに集積し、自己抗体測定による診断の感度・特異度について検討する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
申請者らがこれまでに発見した自己免疫性膵炎および潰瘍性大腸炎の自己抗体は、いずれも上皮の細胞接着を担うラミニン/インテグリンファミリータンパク質を標的としている。申請者は、自己免疫性膵炎、潰瘍性大腸炎、およびこれらとの合併が報告されている原発性硬化性胆管炎、さらには近年の免疫チェックポイント阻害剤の使用に伴って頻度が高まっている免疫関連有害事象（irAE）において、同様の病態が共有されている可能性があると考えている。本研究期間では これらの接着分子ファミリーに対する自己抗体の有無について検討を行うために、潰瘍性大腸炎、原発性硬化性胆管炎、およびirAE腸炎を中心に集積を進めた。これまでに、多数例の検討により潰瘍性大腸炎においてインテグリンαVβ6抗体の陽性が確認され、その診断的有用性が強く示唆された。また原発性硬化性胆管炎においても同抗体が陽性となることが確認され、同疾患における新規自己抗体としてこれを報告した。さらに極めて興味深いことに、irAE腸炎においても同抗体が陽性となることを確認し、潰瘍性大腸炎、原発性硬化性胆管炎、およびirAE腸炎は共通の病態を有するという我々の仮説を支持する結果が得られた。また、患者血清より抽出したIgGを用いた in vitro の検討により、これらの自己抗体の病原性について予備的データを得ることが出来た。
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| 今後の研究の推進方策 |
１）消化器系自己免疫性疾患群における自己抗原・自己抗体の同定：引き続き自己免疫性膵炎、潰瘍性大腸炎に加え、IgG4関連硬化性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、さらにはチェックポイント阻害剤に伴う免疫関連副作用の症例を集積し、ラミニン511、インテグリンα6β1などの自己抗体の有無について検討を継続する。また、これらの疾患の患者血清を用い、各種の細胞接着分子に対する自己抗体のスクリーニングを継続する。
２）自己抗体による細胞接着の障害を中心とした病態基盤の解明：申請者らが同定した自己抗体が接着分子の機能へ与える影響についての検討を継続する。具体的には患者血清より抽出したIgGをマウスへ投与し、その機能と病原性について検証する。
３）自己抗原・自己抗体の同定に基づいた新しい診断法・治療法の開発：申請者らが同定した自己抗体を安定的に測定可能な方法を確立し、各対象疾患の自己抗体測定による診断の感度・特異度、さらには治療による自己抗体価の変動などについて検討を継続する。学会や厚労省班会議などにおいて、各疾患のエキスパートとも議論を重ね、これらのGold standardの確立を目指す。また、病因となる自己抗原・自己抗体の知見を基盤とし、自己抗体自体を標的としたより特異的で副作用の少ない新規治療法の開発を目指す。
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