肝胆がんのゲノム不安定性と免疫機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23K24324
• 補助金の研究課題番号: 22H03063 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 中川 英刀 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50361621)
• 研究分担者: 中村 透 北海道大学, 医学研究院, 助教 (70645796) ; 大野 敦司 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (80774645) ; 相方 浩 広島大学, 医系科学研究科(医), 専門研究員 (30403512)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円); 2024年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 肝臓がん / ゲノム / 空間的発現解析 / 胆道がん / 膵がん / シークエンス解析 / ゲノム不安定 / 肝胆膵がん / がんゲノム / 空間的RNA解析 / 腫瘍免疫

研究開始時の研究の概要

本研究では、最新のlong-read sequencingによる肝胆がんの全ゲノム（WGS）解析を行い、ウイルスゲノムも含めて、そのマクロ的なゲノム構造を明らかにし、肝胆がんのゲノム不安定性の機序を解明する。また、免疫ゲノム解析のデータと合わせて、ゲノム不安定性と関連することが提唱されている免疫逃避機構の機序を明らかにする。肝臓と胆管の前がん病変や微小病変を対象として、in situ single-cell RNAseq(10x Visium)　を行って、肝胆がんの腫瘍不均一性とともに、発生初期段階でのゲノム不安定の特徴および免疫的特性を解明することを目的とする。

研究実績の概要

これまで国際連携での肝がんの全ゲノム解析を進めており、中国人特有の変異シグニチャー（アリストロキア酸暴露関連）を同定し、論文発表をおこなった（Nature. 627:586-593, 2024) 。また、ICGC/PCAWGで報告してきた肝がん（Nature 2020）やNBNCで発生原因不明のHCCを含め、合計360例の肝がんの全ゲノム変異データを集計した。
B型肝炎、C型肝炎、アルコール性肝炎、およびNASHの凍結保存肝組織について、空間的RNA発現解析（Visium）を行い、HCV肝炎肝臓のデータより、HCVの配列を有する感染肝細胞を同定し、その周辺の非感染肝細胞とのRNA発現の比較検討をおこなった。
胆道がん（合計200例）および膵臓がん（90例）の切除標本より、exome およびRNAseq、そして小腸組織のRNAseqをおこない、放射線療法の分子および免疫レベルでの影響を解析した。
分担者の広島大学の肝がんについて、ゲノム変異、RNA発現プロファイルと免疫プロファイルとMRIの所見との関連解析を行い、肝がんの免疫環境や免疫療法の効果との関連について解析し、論文発表をおこなった（Cancers. 15:4234.2023）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまで国際連携での肝がんの全ゲノム解析を進めており、中国人特有の変異シグニチャー（アリストロキア酸暴露関連）を同定し、論文発表をおこなった（Nature. 627:586-593 ,2024) 。また、ICGC/PCAWGで報告してきた肝がん（Nature 2020）やNBNCで発生原因不明のHCCを含め、合計360例の肝がんの全ゲノム変異データを集計した。
胆道がん、膵癌のシークエンスデータの取得を終了した。胆道がんは200
例以上、膵癌は90例。

今後の研究の推進方策

肝臓および胆膵がん領域のFFPE保存標本から空間的RNA発現解析（Visium）を引き続き行う。胆道がんおよび膵臓がんexome およびRNAseqについては、機械学習法にて、ゲノム変異、ＲＮＡ発現データ、免疫データ、小腸細菌叢データ、そして臨床情報を組み合わせて、予後予測のためのアルゴリズムの構築を試みる。肝臓がんにCAGEデータよりregulatory elementsを網羅的に同定し、体細胞変異が集積しているregulatory elementsの探索を行う。また、360例の肝がんの全ゲノム変異データよりシグニチャー解析を行い、飲酒、喫煙、脂肪肝、および重複がんとの関連を探索する。

研究成果

• [国際共同研究] 北京大学(中国)
• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Universidade de Santiago de Compostela(スペイン)
• [国際共同研究] Sanger Institute(英国)
• [雑誌論文] Deep whole genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas. (2024)
  • 著者名/発表者名: Wang H, Chen L, Xue R, Lie M, Bai J, Bao J, Wang Y, Li Z, Wang W, Wang R, Zheng B, Yang A, Hu J, Lie K, Shen S, Wang Y, Zhu Y, Gu J, Gao D, Wng XW, Nakagawa H, Zang N, Wu L, Rozen SG, Bai F, and Wang H
  • 雑誌名: Nature 巻: 627 号: 8004 ページ: 586-593
  • DOI: 10.1038/s41586-024-07054-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of hepatobiliary phase of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI imaging with immune microenvironment and response to atezolizumab plus bevacizumab treatment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Ono A, Nakahara H, Hayes N, Fujii Y, Zhang P, Yamauchi M, Uchikawa S, Kodama K, Teraoka Y, Fujimo H, Nakahara T, Murakami E, Serikawa M, Miki D, Kawaoka T, Okamoto W, Imamura M, Nakamura Y, Awai T, Ohdan H, Fujita M, Nakagawa H, Chayama K, Aikata H, and Oka S
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 17 ページ: 4234-4234
  • DOI: 10.3390/cancers15174234
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hereditary cancer variants and homologous recombination deficiency in biliary tract cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Okawa Yuki、Iwasaki Yusuke、Johnson Todd A.、Ebata Nobutaka、Inai Chihiro、Endo Mikiko、Maejima Kazuhiro、Sasagawa Shota、Fujita Masashi、Matsuda Koichi、Murakami Yoshinori、Nakamura Toru、Hirano Satoshi、Momozawa Yukihide、Nakagawa Hidewaki
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 78 号: 2 ページ: 333-342
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2022.09.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of full-length transcripts reveals novel splicing abnormalities and oncogenic transcripts in liver cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kiyose Hiroki、Nakagawa Hidewaki、Ono Atsushi、Aikata Hiroshi、Ueno Masaki、Hayami Shinya、Yamaue Hiroki、Chayama Kazuaki、Shimada Mihoko、Wong Jing Hao、Fujimoto Akihiro
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 18 号: 8 ページ: e1010342-e1010342
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1010342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The presence of vessels encapsulating tumor clusters is associated with an immunosuppressive tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang P, Ono A, Fujii Y, Hayes CN, Tamura Y, Miura R, Shirane Y, Nakahara H, Yamauchi M, Uchikawa S, Uchida T, Teraoka Y, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Miki D, Kawaoka T, Okamoto W, Makokha GN, Imamura M, Arihiro K, Kobayashi T, Ohdan H, Fujita M, Nakagawa H, Chayama K, and Aikata H.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 151 号: 12 ページ: 2278-2290
  • DOI: 10.1002/ijc.34247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteo-genomic characterization of virus-associated liver cancers reveals potential subtypes and therapeutic targets (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Masashi、Chen Mei-Ju May、Siwak Doris Rieko、Sasagawa Shota、Oosawa-Tatsuguchi Ayako、Arihiro Koji、Ono Atsushi、Miura Ryoichi、Maejima Kazuhiro、Aikata Hiroshi、Ueno Masaki、Hayami Shinya、Yamaue Hiroki、Chayama Kazuaki、Lee Ju-Seog、Lu Yiling、Mills Gordon B.、Liang Han、Nishizuka Satoshi S.、Nakagawa Hidewaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 6481-6481
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34249-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 肝癌全ゲノムシークエンス解析(WGS)の臨床的有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 英刀
  • 学会等名: 第59回日本肝癌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 消化器がんにおける全ゲノムシークエンス解析（WGS）の臨床的有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 英刀
  • 学会等名: JDDW 日本消化器外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 胆道がんの全ゲノム解析とそのゲノム多様性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 英刀
  • 学会等名: 日本胆道学会
  • 招待講演
• [学会発表] Somatic Mutational Signatures and Their Associations with Asian Cancer Etiology and Phenotypes (2023)
  • 著者名/発表者名: Hidewaki Nakagawa
  • 学会等名: Human Genomics Asia 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Spatial transcriptomics and genomics of non-tumor disease tissues (2023)
  • 著者名/発表者名: Hidewaki Nakagawa
  • 学会等名: Spatial Biology Congress Asia (Singapore)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Proteo-genomic Characterization of Japanese Primary Liver Cancers Identifies Novel Subtypes and Therapeutic Strategies (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川英刀
  • 学会等名: 日本肝癌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Proteo-Genomic Characterization of Japanese Primary Liver Cancers Identifies Novel Subtypes and Therapeutic Strategies (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川英刀
  • 学会等名: アジア太平洋肝臓学会(APASL)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍免疫と関連するがんゲノム異常とがんゲノム医療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川英刀
  • 学会等名: 日本がん免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] 胆道癌1,292例における遺伝性腫瘍関連遺伝子バリアントのスクリーニング (2022)
  • 著者名/発表者名: 大川裕貴、中村 透, 平野 聡, 桃沢 幸秀, 中川 英刀
  • 学会等名: 日本遺伝性腫瘍学会