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心筋再生と抗線維化を目指した革新的心不全治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K24326
補助金の研究課題番号 22H03065 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関慶應義塾大学 (2023-2024)
筑波大学 (2022)

研究代表者

家田 真樹  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (70296557)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワード心臓再生
研究開始時の研究の概要

本研究では心筋リプログラミングによる新しい心不全治療の確立を目指して、慢性期心筋梗塞モデルマウスにおける心筋リプログラミングの有効性を明らかにする。さらにsingle cell RNA-seqにより慢性期心筋梗塞における心臓線維芽細胞や他の間質細胞の遺伝子発現変化を解析し、心筋リプログラミングの分子機序を明らかにする。特に心筋リプログラミングによるMatrifibrocyteの変化をRNA velocityやリネージトレーシングなどの新しい細胞動態解析法を用いて解明する。

研究実績の概要

重症心不全の予後はいぜん不良であり、新しい治療法の開発が求められている。心臓は再生能力に乏しいため、心筋梗塞などの障害後は線維化や左室リモデリングが進行するが、現在臨床で有効な心筋再生法や抗線維化治療はない。これに対して我々は、線維芽細胞に心筋特異的転写因子を導入して、心筋を直接作製する心筋リプログラミング法を開発した。さらに急性心筋梗塞モデルマウスに対して心筋リプログラミングにより、心筋再生と梗塞巣の縮小に成功している。これらの結果は、心筋リプログラミングが心筋再生と抗線維化作用の両方を有することを示すが、これまで慢性期心筋梗塞(心不全)に対する報告はない。また瘢痕化した梗塞巣に存在する特殊な心臓線維芽細胞(Matrifibrocyte)のリプログラミング効果も不明である。そこで本研究では慢性期心筋梗塞モデルマウスを用いて心筋リプログラミングの有効性を検証する。本年度は慢性期心筋梗塞モデルマウスに対する心筋リプログラミングを確認した。心筋リプログラミング遺伝子発現マウスに対して慢性心筋梗塞モデルを作製した。心筋梗塞作製1か月後にタモキシフェン投与により心筋リプログラミングを誘導し、梗塞3か月後に治療効果を解析した。これまでの実験で、心筋リプログラミングによる心筋再生、梗塞巣縮小、心機能改善をリネージトレーシング、病理、心エコー検査などで確認した。一方、心破裂や突然死などの有害事象は認めていない。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

実験も予定通り進行し、心筋リプログラミング関連の論文を発表した。

今後の研究の推進方策

来年度はシングルセル解析により心臓構成細胞の遺伝子発現変化を明らかにし、心筋リプログラミングの作用機序を解明する予定である。心臓内には心筋や線維芽細胞以外にも、免疫細胞、血管内皮細胞など様々な間質細胞が存在し、心機能に影響を及ぼす。慢性期心筋梗塞の病態と心筋リプログラミングの作用機序を解明するため、心臓細胞のSingle-Cell RNA-seqを梗塞発症3か月後に行う。予備実験で、慢性期心筋梗塞モデルマウスでSingle-Cell RNA-seq解析を確立し、各心臓細胞群の同定と梗塞による変化を確認している(図5)。さらに心筋リプログラミングにより、心臓線維芽細胞やマクロファージが減少し、血管内皮細胞や周皮細胞などが増加することも見出している。またこの結果と一致して、Bulkのマイクロアレイ解析でも、心筋リプログラミングによる抗線維化、抗炎症、血管新生作用を確認している。今後さらに細胞間ネットワーク解析を用いて、各細胞間で作用するリガンドと受容体候補を同定して詳細な分子機序を解明する。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件、 招待講演 8件) 図書 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Cardiac reprogramming reduces inflammatory macrophages and improves cardiac function in chronic myocardial infarction2024

    • 著者名/発表者名
      Abe Yuto、Tani Hidenori、Sadahiro Taketaro、Yamada Yu、Akiyama Tatsuya、Nakano Koji、Honda Seiichiro、Ko Seien、Anzai Atsushi、Ieda Masaki
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 690 ページ: 149272-149272

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.149272

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Response by Sadahiro et al to Letter Regarding Article, “Direct Reprogramming Improves Cardiac Function and Reverses Fibrosis in Chronic Myocardial Infarction”2023

    • 著者名/発表者名
      Sadahiro Taketaro、Tani Hidenori、Ieda Masaki
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: 148 号: 2 ページ: 172-173

    • DOI

      10.1161/circulationaha.123.065132

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] MEF2C/p300-mediated epigenetic remodeling promotes the maturation of?induced cardiomyocytes2023

    • 著者名/発表者名
      Kojima Hidenori、Sadahiro Taketaro、Muraoka Naoto、Yamakawa Hiroyuki、Hashimoto Hisayuki、Ishii Ryota、Gosho Masahiko、Abe Yuto、Yamada Yu、Nakano Koji、Honda Seiichiro、Fujita Ryo、Akiyama Tatsuya、Sunagawa Yoichi、Morimoto Tatsuya、Tsukahara Toshifumi、Hirai Hiroyuki、Fukuda Keiichi、Ieda Masaki
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 18 号: 6 ページ: 1274-1283

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2023.05.001

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Development of direct cardiac reprogramming for clinical applications2023

    • 著者名/発表者名
      Yamada Yu、Sadahiro Taketaro、Ieda Masaki
    • 雑誌名

      Journal of Molecular and Cellular Cardiology

      巻: 178 ページ: 1-8

    • DOI

      10.1016/j.yjmcc.2023.03.002

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Direct Reprogramming Improves Cardiac Function and Reverses Fibrosis in Chronic Myocardial Infarction2023

    • 著者名/発表者名
      Tani Hidenori、Sadahiro Taketaro、Yamada Yu、Isomi Mari、Yamakawa Hiroyuki、Fujita Ryo、Abe Yuto、Akiyama Tatsuya、Nakano Koji、Kuze Yuta、Seki Masahide、Suzuki Yutaka、Fujisawa Manabu、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Chiba Shigeru、Fukuda Keiichi、Ieda Masaki
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: 147 号: 3 ページ: 223-238

    • DOI

      10.1161/circulationaha.121.058655

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Direct Reprogramming Improves Cardiac Function and Reverses Fibrosis in Chronic Myocardial Infarction2023

    • 著者名/発表者名
      Masaki Ieda
    • 学会等名
      APSC 2023 Congress
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ダイレクトリプログラミングによる心筋再生研究の進展2023

    • 著者名/発表者名
      家田真樹
    • 学会等名
      第16回Meet the Expert Seminar
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 心不全に対する新しい再生医療の開発2023

    • 著者名/発表者名
      家田真樹
    • 学会等名
      Hamamatsu Cardiology Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 心筋リプログラミング最前線2023

    • 著者名/発表者名
      家田真樹
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Application of direct reprogramming technology into cardiomyocyte regeneration2023

    • 著者名/発表者名
      Masaki Ieda
    • 学会等名
      第22回日本再生医療学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Direct Reprogramming for Cardiac Regeneration2022

    • 著者名/発表者名
      Masaki Ieda
    • 学会等名
      The 16th Oriental Congress of Cardiology OCC-JCS Joint session
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ダイレクトリプログラミングによる心臓再生遺伝子治療2022

    • 著者名/発表者名
      家田真樹
    • 学会等名
      第70回日本心臓病学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 心臓線維化と心筋再生2022

    • 著者名/発表者名
      家田真樹
    • 学会等名
      第26回日本心不全学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] 新たな心筋再生技術―ダイレクトリプログラミング2022

    • 著者名/発表者名
      村岡直人、家田真樹
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      医学のあゆみ
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] 心血管発生と再生医学への新しい展開2022

    • 著者名/発表者名
      貞廣威太郎, 家田真樹
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [産業財産権] 心臓拡張機能改善剤および心臓拡張機能改善剤のスクリーニング方法2023

    • 発明者名
      家田真樹、貞廣威太郎、山田優
    • 権利者名
      国立大学法人筑波大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2023-001890
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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