| 研究課題/領域番号 |
23K24341
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03080 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
各務 博 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30418686)
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| 研究分担者 |
堀本 勝久 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 情報・人間工学領域, 招聘研究員 (40238803)
解良 恭一 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (40400783)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2026年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2025年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2024年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2022年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
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| キーワード | 抗腫瘍T細胞免疫 / CD4+ T細胞 / Th7R / 抗腫瘍CD4+ T細胞 / HEV / 術後無再発生存 / がん免疫サイクル / scRNAseq / mass cytometry / 免疫プレシジョンメディシン / CD4 T細胞 / PD-1阻害薬 / 抗CTLA-4抗体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
免疫チェックポイント阻害薬は進行期癌患者に長期生存をもたらしたが、患者毎に異なる免疫状態を鑑みずに治療がなされることで、有害事象リスクや社会的医療費負担が増大している。本研究では、免疫チェックポイント阻害薬のみならず、手術、放射線治療、分子標的治療、細胞障害性抗癌剤治療がT細胞免疫ネットワークに与える効果を明らかとする。軽微侵襲で経時的に得られる血液検体を用いて、個々の症例で時々刻々と変化する免疫状態を正確に評価し、長期生存に必要な免疫状態に至る治療介入を適切に選択する免疫プレシジョン治療アルゴリズムを開発する。
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| 研究実績の概要 |
進行期肺癌患者末梢血をsingle cell RNA sequencing及びmass cytometry解析することにより発見したTh7Rクラスターについて、手術可能早期肺癌コホートを用いて、末梢血、腫瘍所属リンパ節、腫瘍浸潤リンパ球解析を行った。手術前末梢血Th7Rは、術後無再発生存期間を予測し、Th7R=3.05%を閾値として、P<0.0001, HR 0.100であることが判明した。本研究内容をCancer Research Communication誌に発表した[1]。また、2023年4月日本呼吸器学会学術総会におけるこの内容の発表は、学術部会最優秀演題賞を受賞した。Th7Rの腫瘍微小環境内での働きを解析する目的で、末梢血と腫瘍浸潤リンパ球のscRNAseq解析、腫瘍組織IHC解析、CyTOF解析などを行った。この結果、Th7Rは腫瘍内におけるhigh endothelial venule (HEV)形成に重要な役目を果たしており、HEVから腫瘍内に侵入して長期免疫を司るprecursor exhausted CD8+ T細胞と深い関わりを持つことを明らかとした。この内容の論文作成を進めている。
1.A. Yanagihara SY, K. Hashimoto, R Taguchi, T. Umesaki, H. Imai, K. Kaira, H. Nitanda, H. Sakaguchi, H. Ishida, K. Kobayashi, K. Horimoto, H. Kagamu. A Th1-like CD4+ T-cell Cluster that Predicts Disease-free Survival in Early-Stage Lung Cancer. Cancer Research Communications. 2023. 2. scRNAseqが明らかにするがん免疫サイクルCD4+ T細胞クラスター, 各務博、山崎智、柳原章寿、二反田博之、橋本康佑、今井久雄、解良恭一、田口亮、梅崎徹也、坂口浩三、石田博徳、小林国2、堀本勝久, 2023 日本呼吸器学会学術総会、学術部会最優秀演題賞
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
scRNAseq解析により発見したTh7Rのcharacterizationが進み、その腫瘍微小環境における役割を明らかにすることができた。PD-1阻害薬のみならず、PD-1阻害薬＋抗CTLA-4抗体併用療法、放射線化学療法後抗PD-L1抗体治療におけるTh7Rの動態や抗腫瘍効果予測性能も明らかになりつつある。
肺癌以外の他癌腫におけるTh7Rと免疫チェックポイント阻害薬治療効果の関係を明らかにする観察研究を進めることができている。
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| 今後の研究の推進方策 |
通常の短期的免疫反応と異なり、抗腫瘍免疫におけるlong-term T-cell immunityでは自己複製能と殺細胞機能を有するエフェクター細胞産生という非対称性分裂能を有するprecursor exhausted CD8+ T細胞 (Tpex)が重要であることが判明している。de novoでプライミング・クローン増殖するCTLはtype1 helper CD4+ T細胞（Th1）をパートナーとすることで、クローン増殖、遊走能・浸潤能獲得、殺細胞機能獲得などを行っている。これに対してTpexを支えるCD4+ T細胞は見出されていなかった。私達が発見したTh7Rは、Tpexの腫瘍内侵入門戸であるHEV形成に関わり、Tpexとともにtertiary lymphoid structureにco-localizeすることを見出している。2024年度は、この新たな抗腫瘍免疫メカニズムを明らかとし、腫瘍微小環境におけるTh7Rの役割を明らかにする。
こうして解明したメカニズムの証明を目的として、モデルマウスにおいてTh7R細胞療法による抗腫瘍免疫効果を解析する。これは、長期生存を可能とする細胞療法の基礎研究となることが期待できる。
Th7Rを増殖させる治療候補として、腸管細菌叢介入治療効果を明らかとさせる研究を開始する。
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