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免疫フェノタイプを用いた新たな難治性喘息治療戦略の構築

研究課題

研究課題/領域番号 23K24342
補助金の研究課題番号 22H03081 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分53030:呼吸器内科学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

福永 興壱  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60327517)

研究分担者 加畑 宏樹  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60528537)
白崎 善隆  東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (70469948)
茂呂 和世  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (90468489)
鎌谷 高志  東京医科歯科大学, M&Dデータ科学センター, 講師 (90645764)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
キーワード難治性喘息 / LCI-S / 免疫フェノタイプ / 1細胞分泌時間イメージング法(LCI-S) / 2型自然リンパ球 / リンパ球 / 1細胞分泌時間イメージング法(LCI-S)
研究開始時の研究の概要

喘息は我が国の成人において120万人が治療を受けている疾患であるがそのうちの5-10%が吸入ステロイドを中心とした標準的喘息治療に不応性の難治性喘息と言われている。これら治療抵抗性の喘息に対して生物学的薬剤がこの10年間で上市されていきたが、使用選択にあたってはいまだ確立された治療体系の構築がなされていない。そこで今回我々は難治性喘息患者においてリンパ球を中心とした細胞機能評価を新たな技術(Live cell imaging for secretion activity: LCI-S)を用いて免疫フェノタイプを検討し、難治性喘息患者を層別化するシステムを確立し、最終的には治療効果を予測できるアルゴリズムを確立する。

研究実績の概要

喘息は我が国において約120万人の成人が治療を受けている呼吸器疾患であるが、そのうちの5-10%がコントロール不良な難治性喘息と考えられている。このような治療に難渋する喘息患者に対して現在5種類の生物学的製剤が使用されているが、適切な治療選択のためのアルゴリズムはいまだ確立されていない。そこで我々は1細胞分泌時間イメージング法(LCI-S)という新たな細胞解析システムを使用し、難治性喘息患者の病態をリンパ球のフェノタイプによって層別化し、生物学的製剤の治療効果を予測できるシステムを構築することを目指している。
昨年度、喘息患者と非喘息患者における末梢血ILC2のLCI-S解析を行い、喘息患者のILC2がIL-4シグナルによって2型サイトカイン産生が亢進していることを報告した(Baba R, et al. JACI:Global, 2022)。その際に、ILC2をシングルセルレベルにて観察すると、ILC2の活性化状態にheterogeneity(多様性)があることが判明し、今年度はILC2の活性化初期のメカニズム(Tanaka Y, et al. Commun Biol, 2023)や活性化に関わる新しい亜鉛制御機構(Irie M, et al. Cell Rep, 2023, Irie M, et al. Star Protocol, 2023)について明らかにした。
さらに、抗IL-5受容体抗体や抗TSLP抗体を使用した患者において、治療前と治療24週間後の時点でLCI-S解析を行うことで、リンパ球フェノタイプが治療効果の予測に有用か解析を行い、本解析結果の一部を第64回日本呼吸器学会学術講演会にて発表した。
次年度以降はさらに解析を進め、難治性喘息の新しいバイオマーカーとしてのLCI-Sを用いた解析システムの構築を進めていく。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今回、解析チップ作成に必要な原材料の価格高騰やコロナの影響による患者リクルートの難航などの問題に直面したが、これまでに約200件以上のLCI-S解析を施行することができ、リンパ球フェノタイプを用いた患者層別化や生物学的製剤の治療効果予測に関する解析に必要なデータが順調に集まりつつある。また、LCI-Sを用いて明らかになったリンパ球のheterogeneityの解析から、新しいバイオマーカーや治療標的の同定につながる知見が得られており、本研究計画の進捗は順調に進んでいると考えている。

今後の研究の推進方策

重症喘息患者の末梢血における自然リンパ球とT細胞のLCI-S解析も施行しており、リンパ球フェノタイプと臨床像の関係について現在解析も進めている。引き続き今年度もLCI-Sを用いたリンパ球解析を進め、リンパ球フェノタイプによる患者層別化や生物学的製剤の治療効果を予測できるか評価を行う。特に、TSLPはILC2に対してステロイド抵抗性を誘導するサイトカインであり、抗TSLP抗体の治療によりILC2のステロイド抵抗性が改善するかどうかなども解析を行うことを検討している。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件)

  • [国際共同研究] McMaster大学(カナダ)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] 喘息における自然免疫ネットワークと治療戦略2024

    • 著者名/発表者名
      馬塲 里英、加畑 宏樹、福永 興壱
    • 雑誌名

      アレルギー

      巻: 73 号: 1 ページ: 14-20

    • DOI

      10.15036/arerugi.73.14

    • ISSN
      0021-4884, 1347-7935
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protocol for lentiviral vector-based gene transfection in human ILC2s2024

    • 著者名/発表者名
      Irie Misato、Kabata Hiroki、Fukunaga Koichi
    • 雑誌名

      STAR Protocols

      巻: 5 号: 1 ページ: 102854-102854

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2024.102854

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Time-dependent cell-state selection identifies transiently expressed genes regulating ILC2 activation2023

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Yumiko、Yamagishi Mai、Motomura Yasutaka、Kamatani Takashi、Oguchi Yusuke、Suzuki Nobutake、Kiniwa Tsuyoshi、Kabata Hiroki、Irie Misato、Tsunoda Tatsuhiko、Miya Fuyuki、Goda Keisuke、Ohara Osamu、Funatsu Takashi、Fukunaga Koichi、Moro Kazuyo、Uemura Sotaro、Shirasaki Yoshitaka
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 6 号: 1 ページ: 915-915

    • DOI

      10.1038/s42003-023-05297-w

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Annexin A1 is a cell-intrinsic metalloregulator of zinc in human ILC2s2023

    • 著者名/発表者名
      Irie Misato、Kabata Hiroki、Sasahara Kotaro、Kurihara Momoko、Shirasaki Yoshitaka、Kamatani Takashi、Baba Rie、Matsusaka Masako、Koga Satoshi、Masaki Katsunori、Miyata Jun、Araki Yasutomo、Kikawada Toru、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto、Yamagishi Mai、Uemura Sotaro、Moro Kazuyo、Fukunaga Koichi
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 号: 6 ページ: 112610-112610

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112610

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Current summary of clinical studies on anti-TSLP antibody, Tezepelumab, in asthma2023

    • 著者名/発表者名
      Kurihara Momoko、Kabata Hiroki、Irie Misato、Fukunaga Koichi
    • 雑誌名

      Allergology International

      巻: 72 号: 1 ページ: 24-30

    • DOI

      10.1016/j.alit.2022.11.006

    • ISSN
      1323-8930, 1440-1592
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Upregulation of IL-4 receptor signaling pathway in circulating ILC2s from asthma patients2022

    • 著者名/発表者名
      Baba Rie、Kabata Hiroki、Shirasaki Yoshitaka、Kamatani Takashi、Yamagishi Mai、Irie Misato、Watanabe Risa、Matsusaka Masako、Masaki Katsunori、Miyata Jun、Moro Kazuyo、Uemura Sotaro、Fukunaga Koichi
    • 雑誌名

      Journal of Allergy and Clinical Immunology: Global

      巻: 1 号: 4 ページ: 299-304

    • DOI

      10.1016/j.jacig.2022.07.007

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ILC2の多様性(heterogeneity)と質的評価の重要性2024

    • 著者名/発表者名
      加畑 宏樹
    • 学会等名
      第64回日本呼吸器学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 重症喘息患者に対するベンラリズマブ投与前後のリンパ球解析2024

    • 著者名/発表者名
      入江美聡、加畑宏樹、正木克宜、山岸舞、鎌谷高志、鈴川真穂、原田紀宏、宮崎泰成、桂秀樹、放生雅章、杉本直也、河野雄太、權寧博、宮田純、上村想太郎、白崎善隆、福永興壱
    • 学会等名
      第64回日本呼吸器学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ステロイド抵抗性喘息を考察する 喘息の重症化とステロイド抵抗性におけるILC22024

    • 著者名/発表者名
      加畑 宏樹, 中村 玲奈, 馬塲 里英, 福永 興壱
    • 学会等名
      第72回日本アレルギー学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ライブイメージング・シングルセル解析を用いたILC2の多様性と亜鉛を介した新規活性化制御機構の解明2023

    • 著者名/発表者名
      加畑 宏樹, 入江 美聡, 馬塲 里英, 福永 興壱
    • 学会等名
      第63回日本呼吸器学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Zinc plays an essential role in type 2 cytokine production from ILC2s in asthma2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Kabata, Misato Irie, Rie Baba, Yoshitaka Shirasaki, Takashi Kamatani, Mai Yamagishi, Koichi Fukunaga
    • 学会等名
      European Respiratory Society International Congress 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Annexin A1 Is A Cell-Intrinsic Regulator Of Human Group 2 Innate Lymphoid Cells Via Zinc2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Kabata, Misato Irie, Yoshitaka Shirasaki, Koichi Fukunaga
    • 学会等名
      33th Collegium Internationale Allergologicum biennial symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] LCI-Sを用いた喘息患者における末梢血由来2型自然リンパ球の解析2022

    • 著者名/発表者名
      馬塲里英, 加畑宏樹, 桑江美聡, 渡辺理沙, 松坂雅子, 鎌谷高志, 白崎善隆, 山岸舞, 福永興壱
    • 学会等名
      第62回日本呼吸器学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] LCI-Sを用いた2型自然リンパ球の新規制御機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      入江 美聡, 加畑宏樹, 松坂雅子, 馬塲里英, 鎌谷高志, 正木克宜, 白崎善隆, 福永興壱
    • 学会等名
      第62回日本呼吸器学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 喘息治療のアンメットニーズ~上皮サイトカイン再考~2022

    • 著者名/発表者名
      福永興壱
    • 学会等名
      第62回日本呼吸器学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 喘息患者の末梢血由来2型自然リンパ球のシングルセル解析2022

    • 著者名/発表者名
      馬塲里英, 加畑宏樹, 桑江美聡, 渡辺理沙, 松坂雅子, 鎌谷高志, 白崎善隆, 山岸舞, 福永興壱
    • 学会等名
      第71回日本アレルギー学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ヒト2型自然リンパ球における内因性活性化制御機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      入江 美聡, 加畑宏樹, 松坂雅子, 馬塲里英, 鎌谷高志, 正木克宜, 白崎善隆, 福永興壱
    • 学会等名
      第71回日本アレルギー学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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