オプトジェネティクスの技術を活用した腎交感神経の機能解明

• 研究課題/領域番号: 23K24350
• 補助金の研究課題番号: 22H03090 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 井上 剛 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (30821665)
• 研究分担者: 安部 力 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (10585235)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2024年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2023年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2022年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 腎交感神経 / オプトジェネティクス / 腎臓 / 自律神経 / シングルセルRNA-seq / 急性腎障害

研究開始時の研究の概要

腎臓の線維化に特徴づけられる慢性腎臓病（CKD）患者は本邦で現在1,330万人いるものの、腎臓病の根本的な治療法はいまだに存在せず、新たな治療法の開発は喫緊の課題である。申請者は、神経刺激に伴う免疫細胞の形質変化を介した新規の腎臓保護作用メカニズムを解明してきた。本研究では、オプトジェネティクスの手法により選択的に交感神経を刺激する方法を開発し、新規バイオセンサー、シングルセルRNA-seqの技術を用いて、腎交感神経による直接的な腎臓保護機構を解明する。特に、交感神経刺激を受け取った細胞と他の細胞との相互作用に着目し解析を進める。これらの成果を基盤に、革新的な創薬の標的分子の探索を目指す。

研究成果の概要

特定の神経を光で特異的に刺激するオプトジェネティクスの手法を活用し、腎交感神経を青色光で直接刺激する手法を確立した。また、青色LED光源と遠隔操作可能な埋め込み型の電源装置を活用することで、体外から意識下で腎交感神経を刺激する手法も確立した。さらに、本手法と急性腎障害モデルを組み合わせることで、腎交感神経刺激が腎臓を保護することを明らかにした。腎交感神経刺激後の経時的な腎臓シングルセルRNA-seqデータを解析することで、近位尿細管細胞の一部が腎交感神経刺激を受け取り、ミトコンドリア機能を変化させていることを見出すことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多くの方が腎臓病を患う一方、腎臓病の根本的な治療法はいまだに存在せず、新たな治療法の開発は喫緊の課題である。本研究によって、今まで明らかにされてこなかった腎交感神経の急性腎障害に対する機能および腎保護メカニズムなど、神経を介した新規の腎臓保護作用メカニズムの一端を解明することができた。今後さらに研究を進めることで、腎臓病の新規の治療法開発につなげていきたい。

研究成果

• [国際共同研究] ジョモ・ケニヤッタ農工大学(ケニア)
• [国際共同研究] バージニア大学(米国)
• [国際共同研究] バージニア大学(米国)
• [雑誌論文] Stress-experienced monocytes/macrophages lose anti-inflammatory function via β2-adrenergic receptor in skin allergic inflammation (2025)
  • 著者名/発表者名: Urakami Hitoshi、Yoshikawa Soichiro、Nagao Kei、Miyake Kensuke、Fujita Yuki、Komura Ayaka、Nakashima Miho、Umene Ryusuke、Sano Shuhei、Hu Zheyu、Nishii Emi、Fujimura Atsushi、Hiyama Takeshi Y.、Naruse Keiji、Karasuyama Hajime、Inoue Tsuyoshi、Tominaga Mitsutoshi、Takamori Kenji、Morizane Shin、Miyake Sachiko
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 155 号: 3 ページ: 865-879
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2024.10.038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Swallowing-related muscle inflammation and fibrosis induced by a single dose of radiation exposure in mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Soejima Shuntaro、Wu Chia-Hsien、Matsuse Haruna、Terakado Mariko、Okano Shinji、Inoue Tsuyoshi、Kumai Yoshihiko
  • 雑誌名: Laboratory Animal Research 巻: 40 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1186/s42826-024-00199-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal macrophages induce hypertension and kidney fibrosis in Angiotensin II salt mice model (2024)
  • 著者名/発表者名: Peter Joseph Kasyoki、Umene Ryusuke、Wu Chia-Hsien、Nakamura Yasuna、Washimine Norito、Yamamoto Ryoko、Ngugi Caroline、Linge Kavoo、Kweri Joseph K.、Inoue Tsuyoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 715 ページ: 149997-149997
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2024.149997
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of the α7nAChR by GTS-21 mitigates septic tubular cell injury and modulates macrophage infiltration (2024)
  • 著者名/発表者名: Yang Aobing、Wu Chia-Hsien、Matsuo Sayumi、Umene Ryusuke、Nakamura Yasuna、Inoue Tsuyoshi
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 138 ページ: 112555-112555
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112555
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gravitational change-induced alteration of the vestibular function and gene expression in the vestibular ganglion of mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Bazek Murat、Sawa Motoya、Horii Kazuhiro、Nakamura Naotoshi、Iwami Shingo、Wu Chia-Hsien、Inoue Tsuyoshi、Nin Fumiaki、Abe Chikara
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 74 号: 1 ページ: 44-44
  • DOI: 10.1186/s12576-024-00939-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cell antigen-1 deficiency protects from acute kidney injury (2024)
  • 著者名/発表者名: Inoue Tsuyoshi、Umene Ryusuke、Sung Sun-Sang J.、Tanaka Shinji、Huang Liping、Yao Junlan、Hashimoto Noritatsu、Wu Chia-Hsien、Nakamura Yasuna、Nishino Tomoya、Ye Hong、Rosin Diane L.、Ishihara Katsuhiko、Okusa Mark D.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 326 号: 2 ページ: F167-F177
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00175.2023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors signaling boosts cell-cell interactions in macrophages effecting anti-inflammatory and organ protection (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yasuna、Matsumoto Hirotaka、Wu Chia-Hsien、Fukaya Daichi、Uni Rie、Hirakawa Yosuke、Katagiri Mikako、Yamada Shintaro、Ko Toshiyuki、Nomura Seitaro、Wada Youichiro、Komuro Issei、Nangaku Masaomi、Inagi Reiko、Inoue Tsuyoshi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 666-666
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05051-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repeated activation of C1 neurons in medulla oblongata decreases anti-inflammatory effect via the hypofunction of the adrenal gland adrenergic response (2023)
  • 著者名/発表者名: Chikara Abe, Chikako Katayama, Murat Bazek, Yasuna Nakamura, Kento Ohbayashi, Kazuhiro Horii, Chisato Fujimoto, Mamoru Tanida, Yusaku Iwasaki, Tsuyoshi Inoue, Fumiaki Nin, Hironobu Morita
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 111 ページ: 138-150
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2023.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of tetraspanin 13 contributes to the synergistic anti-inflammatory effects of parasympathetic and sympathetic stimulation in macrophages (2023)
  • 著者名/発表者名: Umene Ryusuke、Nakamura Yasuna、Wu Chia-Hsien、Muta Kumiko、Nishino Tomoya、Inoue Tsuyoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 665 ページ: 187-194
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.04.118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tolerogenic dendritic cells: promising cell therapy for acute kidney injury (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yasuna、Inoue Tsuyoshi
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 104 号: 3 ページ: 420-422
  • DOI: 10.1016/j.kint.2023.06.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of autonomic system imbalance in neurogenic pulmonary oedema (2022)
  • 著者名/発表者名: Yang Aobing、Liu Bin、Inoue Tsuyoshi
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 巻: 55 号: 6 ページ: 1645-1657
  • DOI: 10.1111/ejn.15648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate signaling in perivascular cells enhances inflammation and fibrosis in the kidney (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Shinji、Zheng Shuqiu、Kharel Yugesh、Fritzemeier Russell G.、Huang Tao、Foster Daniel、Poudel Nabin、Goggins Eibhlin、Yamaoka Yusuke、Rudnicka Kinga P.、Lipsey Jonathan E.、Radel Hope V.、Ryuh Sophia M.、Inoue Tsuyoshi、Yao Junlan、Rosin Diane L.、Schwab Susan R.、Santos Webster L.、Lynch Kevin R.、Okusa Mark D.
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 14 号: 658
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.abj2681
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of Lactococcus lactis strain plasma (LC-Plasma) in easing symptoms in patients with mild coronavirus disease (COVID-19): protocol for an exploratory, multicenter, double-blinded, randomized controlled trial (PLATEAU study). (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Hosogaya N, Inoue T, Jounai K, Tsuji R, Fujiwara D, Yanagihara K, Izumikawa K, Mukae H.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 12 号: 9 ページ: e061172-e061172
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2022-061172
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cell antigen-1 (CD157) regulated by sphingosine kinase 2 mediates kidney fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Nakamura Y, Tanaka S, Kohro T, Li LX, Huang L, Yao J, Kawamura S, Inoue R, Nishi H, Fukaya D, Uni R, Hasegawa S, Inagi R, Umene R, Wu CH, Ye H, Bajwa A, Rosin DL, Ishihara K, Nangaku M, Wada Y, Okusa MD
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9 ページ: 993698-993698
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.993698
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ニコチン性アセチルコリン受容体を介した腎臓恒常性維持機構 (2025)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第130回日本解剖学会/第102回日本生理学会/第98回日本薬理学会合同大会
  • 招待講演
• [学会発表] 腎臓を構成する細胞の多様性 (2024)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第24回抗加齢医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経免疫を介した連関機序 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 自律神経-免疫連関による腎病態制御メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 自律神経を介した抗炎症・臓器保護メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第97回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Optogenetics in AKI (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: The ISN World Congress of Nephrology 2023 (WCN’23)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腎臓と神経のクロストーク (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第100回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経-免疫系を介した抗炎症・腎臓保護メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第43回日本循環制御医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 自律神経-免疫連関による腎病態制御メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] AKIでの脳腎連関 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第67回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] AKIと神経系のInteraction (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 自律神経制御による腎臓病進展抑制メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 剛
  • 学会等名: 第12回腎不全研究会
  • 招待講演
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 内臓機能生理学
  • URL: http://physiology1.moon.bindcloud.jp/index.html