| 研究課題/領域番号 |
23K24368
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03109 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立がん研究センター |
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研究代表者 |
横山 明彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10506710)
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| 研究分担者 |
金井 昭教 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任准教授 (60549567)
川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2024年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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| キーワード | 白血病 / 分子標的療法 / AF10 / ヒストン修飾酵素 / ヒストンアセチル化酵素 / 転写 / エピジェネティクス / 染色体転座 / 分子標的薬 / ヒストン修飾 / 自己複製 / MOZ / DOT1L |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究ではDOT1L複合体の構成因子であるAF10の変異遺伝子産物であるAF10 fusionが白血病を引き起こす分子メカニズムを解明し、メカニズムの理解に基づいた新たな治療法を提案する事を目指す。AF10はMLLやMOZなどのエピジェネティック因子と協調的に働機、白血病細胞の自己複製を促進すると考えられる。これまでにMENIN-MLL結合阻害剤とDOT1Lヒストンメチル化阻害剤の併用療法がMLL転座白血病に対して高い治療効果を示す事から、様々な白血病モデルを構築し、AF10転座白血病においてもこの併用療法が奏功するかどうかを検証し、新たな治療法を提案する事を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究においてAF10転座型白血病の分子病態を解析した。マウス白血病モデルを用いた機能構造解析により、AF10転座によって生み出されるAF10 fusionはDOT1LとENLという二つのタンパク質と結合することで発がんドライバーとして働くことを見出した。さらに、AF10 fusionはENLを介してMOZタンパク質と結合することで標的遺伝子に結合することを見出した。またMOZヒストンアセチル化酵素の阻害剤の治療効果をマウス白血病モデルにおいて調べたところ、著明な抗腫瘍効果を認めた。また、この治療効果はDOT1Lヒストンメチル化酵素阻害剤と併用することでさらに高まることが明らかになった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究によって予後不良の白血病であるAF10転座型白血病の分子病態の一端を明らかにした。AF10 fusionタンパク質の作用機序を詳細に調べたことによって、AF10 fusionがMOZやDOT1Lというヒストン修飾酵素の機能に依存して、発がん作用を発揮していることがわかった。その結果、それぞれのヒストン修飾酵素活性阻害剤が治療効果を発揮することを見出した。今後、この知見に基づいてAF10転座型白血病の新たな治療法が確立される可能性を示した点は、学術的、社会的意義が高い。
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