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新規HIV-1キャプシド(CA)阻害剤の開発と、CA脱殻に関する新規機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K24379
補助金の研究課題番号 22H03120 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分54030:感染症内科学関連
研究機関熊本大学

研究代表者

天野 将之  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (30575080)

研究分担者 杉浦 正晴  崇城大学, 薬学部, 教授 (00376592)
中村 朋文  熊本大学, 病院, 診療助手 (00772526)
岡田 誠治  熊本大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 教授 (50282455)
高宗 暢暁  熊本大学, 熊本創生推進機構, 准教授 (60322749)
刈谷 龍昇  熊本大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 特任講師 (40757663)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2023年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2022年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
キーワードHIV-1 / CA蛋白 / 蛋白自己崩壊 / 脱殻 / 薬剤開発 / キャプシド蛋白 / 蛋白自壊 / 脱核 / 創薬
研究開始時の研究の概要

本研究は、HIV-1 粒子骨格を形成する Gag 構造蛋白であるキャプシド(CA)に対して特異的に結合し、更に CA の異常な自己崩壊(自壊)を誘導する事で HIV-1 の増殖を抑制する、新規機序を有する抗 HIV-1 薬の開発を目指すものである。更に、本研究では CA 阻害剤開発で得られた知見を基に、HIV-1 が細胞へ感染後に起こる CA殻の脱殻に関して検討を行う。

研究実績の概要

本研究では、HIV-1の粒子骨格を形成する必須の構造蛋白であるキャプシド(CA)に結合し、CAの異常な自己崩壊(自壊)を誘導する事でHIV-1の増殖を抑制する、新規機序の抗HIV-1薬の開発を目指す。更にCA阻害剤開発で得られた知見を基に、HIV-1が細胞へ感染後に起こるCA殻の脱殻に関して検討を行う。研究代表者はCA特定領域にアミノ酸挿入変異を有するHIV-1変異株において顕著なCA自壊が起こる事を見出し、この異常なCAの自壊はCAのC末端側を発端とする事等を解明し(Amano, Sci Rep, 2019)、CA自壊誘導化合物の発見へと繋げてきた。このCA自壊は野生型CAでも軽度認められ、HIV-1生活環において意義を有すると考えられる。本研究ではCA自壊の責任領域やその機序、HIVの脱殻や複製に対しCA自壊が及ぼす影響について評価する事で、脱殻時のCAの動態に関し新規コンセンサスの確立に貢献し得る可能性がある。研究代表者は新規同定したCA自壊誘導化合物が、感染細胞内で合成されたCAのみならず、成熟HIV-1粒子内に侵入しHIV-1遺伝子を包む殻を形成した CA にも直接作用する事、すなわちHIV-1生活環での異なった段階においてその抗HIV-1作用を発揮する事をこれまで明らかにしてきたが、当該研究期間において、CA自壊誘導化合物の合成展開及び抗ウイルス薬効評価を進めた結果、HIV-1 CAの顕著な自壊誘導による抗HIV-1阻害活性を発揮する他に、良好な抗SARS-CoV-2活性を発揮する、複数の新規化合物群を開発・同定した。またHIV-1 CA自壊誘導化合物に関し、出願中の特許が正式登録された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

我々が新規に同定したHIV-1 CA自己崩壊(自壊)誘導化合物の抗HIV-1活性に関する構造最適化を図るため、化合物の合成展開を進めている。当該研究期間中に、HIV-1 CA自壊誘導化合物の構造を基とした合成展開により19種類の新規化合物群を新たに合成し、抗ウイルス活性の活性評価を行った。その結果、9種類の新規化合物において、良好な抗SARS-CoV-2活性活性を有する事が判明した(阻害活性は全て感染性ウイルスを用いたアッセイで評価)。また、我々が同定し以前報告したHIV-1 CA阻害剤であるACAi-028 (Chia T, Nakamura T, Amano M, Antimicrob Agents Chemother. 2021) に関し、その合成精度を高める事により、抗HIV-1活性の向上を得ることに成功した。更に、ACAi-028の類似化合物をグローバルに検索、海外の複数の化合物サプライヤーより142化合物を直接輸入購入し、抗HIV-1活性の評価を行った。また、HIV-1 CA自壊誘導化合物について、我々は特許出願中(特願 2019-560569)であったが、2023年6月21日に正式に特許が登録された(特許第 7300177 号)。更にHIV-1 CA自壊誘導化合物のマウス体内における動態評価を行った。新規HIV-1 CA自壊誘導化合物群における、これまで開発・報告されてきた他の抗HIV-1剤に無い特性を明らかとしており、本研究計画における達成度は順調であると考えられる。

今後の研究の推進方策

【化合物の構造最適化・合成展開】 合成展開による化合物の構造最適化を継続する。また in silico 結合シミュレーションを並行して行い、得られたデータを基にした定量的構造活性相関(QSAR)解析により新たなファーマコフォアの同定や合成展開にフィードバックする。
【化合物の機能・薬理作用評価】 BALB/c マウスを用いた CA 自壊誘導化合物の in vivo 毒性評価(短期毒性・長期毒性)や、(HPLC や質量分析により)マウス投与後の CA 自壊誘導化合物の PK/PD 評価を行う。HIV-1 感染 PBMC を移植した免疫不全マウス(NOD/SCID マウス)を用いて CA 自壊誘導化合物の in vivo 薬効評価を行う。各種 in vitro アッセイや質量分析等により、CA 自壊誘導化合物が誘導する CA 自壊の機序を検討する。抗SARS-CoV-2活性を発揮するCA自壊誘導化合物について、SARS-CoV-2のスパイク蛋白との結合評価、及び各ウイルス間で共通した標的分子に関して評価する。
【CA-化合物間の結合様式の評価】 X 線回析による、CA 自壊誘導化合物と CA の共結晶構造解析やクライオ電顕解析により詳細な結合様式の検討を行い、効果的な合成展開につなげる。様々な部位での欠損変異/点変異 CA 発現プラスミドを網羅的に作成し、各変異 CA に対する CA 自壊誘導能の変化を検討する。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 3件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (3件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] Exploration of imatinib and nilotinib-derived templates as the P2-Ligand for HIV-1 protease inhibitors: Design, synthesis, protein X-ray structural studies, and biological evaluation2023

    • 著者名/発表者名
      Arun K Ghosh, Jennifer L Mishevich, Satish Kovela, Ryan Shaktah, Ajay K Ghosh, Megan Johnson, Yuan-Fang Wang, Andres Wong-Sam, Johnson Agniswamy, Masayuki Amano, Yuki Takamatsu, Shin-Ichiro Hattori, Irene T Weber, Hiroaki Mitsuya.
    • 雑誌名

      European Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 255 ページ: 115385-115385

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2023.115385

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Evaluation of darunavir-derived HIV-1 protease inhibitors incorporating P2′ amide-derivatives: Synthesis, biological evaluation and structural studies2023

    • 著者名/発表者名
      Ghosh Arun K.、Shahabi Dana、Kipfmiller Maya、Ghosh Ajay K.、Johnson Megan、Wang Yuan-Fang、Agniswamy Johnson、Amano Masayuki、Weber Irene T.、Mitsuya Hiroaki
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 83 ページ: 129168-129168

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2023.129168

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Development of anti-HBV agents targeting HBV capsid proteins2023

    • 著者名/発表者名
      Kobayakawa Takuya、Amano Masayuki、Nakayama Miyuki、Tsuji Kohei、Ishii Takahiro、Miura Yutaro、Shinohara Kouki、Yamamoto Kenichi、Matsuoka Masao、Tamamura Hirokazu
    • 雑誌名

      RSC Medicinal Chemistry

      巻: 14 号: 10 ページ: 1973-1980

    • DOI

      10.1039/d3md00258f

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Longitudinal analysis of neutralization in sera from HCWs receiving 2 doses of Omicron BA.4/5-adapted bivalent vaccine.2023

    • 著者名/発表者名
      Amano M, Ichikawa Y, Matsumoto S, Matsushita S, Shimada S, Mitsuya H.
    • 雑誌名

      J Infect

      巻: 87 号: 5 ページ: e79-e82

    • DOI

      10.1016/j.jinf.2023.08.012

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neutralization against Omicron sublineages (BA.2/BA.5/BQ.1.1/XBB/XBB.1.5) in bivalent BNT162b2-vaccinated HCWs with or without risk factors, or following BT infection with Omicron.2023

    • 著者名/発表者名
      Amano M, Otsu S, Uemura Y, Ichikawa Y, Matsumoto S, Higashi-Kuwata N, Matsushita S, Shimada S, Mitsuya H.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 17404-17404

    • DOI

      10.1038/s41598-023-44484-x

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparison of neutralization activity against Omicron BA.2/BA.5 in sera from HCWs receiving heterologous/homologous COVID-19 vaccines.2023

    • 著者名/発表者名
      Amano M, Ichikawa Y, Uemura Y, Matsumoto S, Maeda K, Matsushita S, Shimada S, Mitsuya H.
    • 雑誌名

      J Infect

      巻: 86 号: 5 ページ: e130-e132

    • DOI

      10.1016/j.jinf.2023.01.038

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Restoration of Neutralization Activity Against Omicron BA.2 and BA.5 in Older Adults and Individuals With Risk Factors Following the Fourth Dose of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 BNT162b2 Vaccine.2023

    • 著者名/発表者名
      Amano M, Otsu S, Ichikawa Y, Higashi-Kuwata N, Matsushita S, Shimada S, Mitsuya H.
    • 雑誌名

      J Infect Dis.

      巻: 227 号: 1 ページ: 161-163

    • DOI

      10.1093/infdis/jiac393

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Synthesis of Selenoesters via Aldol Condensation and/or Conjugate Reduction and Their Antiviral Activities2022

    • 著者名/発表者名
      Boateng Alex、Amano Masayuki、Sugiura Masaharu
    • 雑誌名

      ACS Omega

      巻: 8 号: 1 ページ: 1369-1374

    • DOI

      10.1021/acsomega.2c06784

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neutralization activity of sera/IgG preparations from fully BNT162b2 vaccinated individuals against SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, and Kappa variants2022

    • 著者名/発表者名
      Amano Masayuki、Otsu Sachiko、Maeda Kenji、Uemura Yukari、Shimizu Yosuke、Omata Kazumi、Matsuoka Masao、Shimada Shinya、Mitsuya Hiroaki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 13524-13524

    • DOI

      10.1038/s41598-022-17071-9

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Design, Synthesis and X‐Ray Structural Studies of Potent HIV‐1 Protease Inhibitors Containing C‐4 Substituted Tricyclic Hexahydro‐Furofuran Derivatives as P2 Ligands2022

    • 著者名/発表者名
      Ghosh Arun K.、Kovela Satish、Sharma Ashish、Shahabi Dana、Ghosh Ajay K.、Hopkins Denver R.、Yadav Monika、Johnson Megan E.、Agniswamy Johnson、Wang Yuan‐Fang、Hattori Shin‐Ichiro、Higashi‐Kuwata Nobuyo、Aoki Manabu、Amano Masayuki、Weber Irene T.、Mitsuya Hiroaki
    • 雑誌名

      ChemMedChem

      巻: 17 号: 9

    • DOI

      10.1002/cmdc.202200058

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Third-Dose BNT162b2 Vaccination Elicits Markedly High-Level SARS-CoV-2 Neutralizing Antibodies in Vaccinees Who Responded Poorly to a Second Dose in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Amano Masayuki、Maeda Kenji、Tsuchiya Kiyoto、Shimada Shinya、Mitsuya Hiroaki
    • 雑誌名

      The Journal of Infectious Diseases

      巻: 226 号: 11 ページ: 2038-2039

    • DOI

      10.1093/infdis/jiac209

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [学会発表] Synthesis of Antiviral Selenoesters and Their Structure Activity Relationships2023

    • 著者名/発表者名
      Alex Boateng, Masayuki Amano, Masaharu Sugiura
    • 学会等名
      第21回次世代を担う有機化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] アルドール縮合や還元反応による抗ウイルス活性有機セレン化合物の合成2023

    • 著者名/発表者名
      ボアテング アレックス、天野 将之、杉浦 正晴
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Synthesis of Selenoesters by Aldol Condensation and/or Conjugate Reduction and Their Antiviral Activities2022

    • 著者名/発表者名
      Boateng Alex、天野 将之、杉浦 正晴
    • 学会等名
      第48回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [産業財産権] 抗HIV 医薬組成物2023

    • 発明者名
      天野将之;中村朋文; 杉浦正晴
    • 権利者名
      天野将之;中村朋文; 杉浦正晴
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 取得年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [産業財産権] 抗ウイルス剤2022

    • 発明者名
      天野 将之、杉浦 正晴、ボアテング・アレックス
    • 権利者名
      天野 将之、杉浦 正晴、ボアテング・アレックス
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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