肺組織検体を用いた肺非結核性抗酸菌症の病態解明

• 研究課題/領域番号: 23K24381
• 補助金の研究課題番号: 22H03122 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54030:感染症内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 長谷川 直樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (20198724)
• 研究分担者: 朝倉 崇徳 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (10645609) ; 南宮 湖 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50594644)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2024年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2023年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2022年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: 肺非結核性抗酸菌(NTM)症 / 気管支拡張症 / 肺MAC症 / 分泌型ムチン / MUC5B / IL1経路 / 空間的トランスクリプトーム / 末梢気道 / ムチン / 空間的トランスクリプトーム解析 / 喀痰 / プロテオミクス / 気道上皮細胞 / トランスクリプトーム / MUC5AC

研究開始時の研究の概要

非結核性抗酸菌(NTM; nontuberculous mycobacteria)は環境に存在する弱毒菌で、主に中高年以降の女性や既に肺疾患を有する患者に好発する難治性の慢性進行性呼吸器感染症である。抗菌薬治療における効果は限られ治癒が困難であること、新規抗菌薬開発が危機的状態にあることから新たな治療戦略が求められる。本研究では肺NTM症の末梢気道病変に着目し、肺組織検体を用いて詳細な分子生物学的解析を施行し、他の実験系（細胞培養、マウス）・患者由来の臨床検体、情報と共に解析することで、新たな治療標的を創出することを目的とする。

研究成果の概要

本研究では、肺非結核性抗酸菌症（肺NTM症）の病態解明を目的として、国内多施設で肺組織検体の収集体制を構築し、正常肺および肺NTM症を含む非嚢胞性気管支拡張症（NCFB）の病変肺を解析した。中枢・末梢気道由来の上皮細胞の特性をin vitroおよび病理組織で評価し、特にMUC5Bの末梢気道での異常発現、XBP1s経由の小胞体ストレス応答の関与を明らかにした。さらに、空間トランスクリプトーム解析により、分泌細胞関連遺伝子の亢進と線毛機能関連遺伝子の低下、IL-1経路を介した炎症とムチン発現の連関が示され、肺NTM症に特有の末梢気道病変の分子基盤を明確にした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

病理組織・培養細胞・空間トランスクリプトームの多層的手法で解析し、MUC5B選択的上昇、小胞体ストレス経路の活性化、線毛機能の破綻など、肺NTM症に特徴的な分子病態を同定した。さらに、IL-1経路の介在によるムチン制御機構を明らかにしたことで、慢性気道炎症の新たな理解と分子標的治療開発に寄与する成果を得た。肺NTM症は高齢者を中心に増加傾向にある難治性疾患であり、長期の抗菌薬治療に伴う副作用や耐性菌の問題が深刻である。本研究により、新規病態の実態が明らかとなり、抗菌薬以外の新たな治療標的への展望が開かれた。加えて、多施設での検体収集体制は、今後の肺疾患研究の基盤として広く応用可能である。

研究成果

• [国際共同研究] ノースカロライナ大学チャペルヒル校(米国)
• [国際共同研究] ノースカロライナ大学チャペルヒル校/米国衛生研究所(米国)
• [雑誌論文] Distinctive clinical features of radiological pleuroparenchymal fibroelastosis with nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: A multicenter retrospective cohort study (2024)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiromu、Asakura Takanori、Okamori Satoshi、Furuuchi Koji、Yagi Mitsuaki、Nakayama Yuji、Kuramoto Junko、Yagi Kazuma、Hase Isano、Kamata Hirofumi、Fujiwara Keiji、Nakao Akira、Masugi Yohei、Sato Yasunori、Kanai Yae、Namkoong Ho、Fukunaga Koichi、Nakagawa Taku、Morimoto Kozo、Fujita Masaki、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 148 ページ: 107233-107233
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2024.107233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of allergic bronchopulmonary aspergillosis in a patient with nontuberculous mycobacterial‐pulmonary disease successfully treated with dupilumab: A case report and literature review (2024)
  • 著者名/発表者名: Onozato Ryuta、Miyata Jun、Asakura Takanori、Namkoong Ho、Asano Koichiro、Hasegawa Naoki、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: Respirology Case Reports 巻: 12 号: 7
  • DOI: 10.1002/rcr2.1432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nontuberculous mycobacterial pulmonary disease added burden to COPD and bronchiectasis in Japan (2024)
  • 著者名/発表者名: Wang Ping、Morimoto Kozo、Hasegawa Naoki、Hassan Mariam、Chatterjee Anjan
  • 雑誌名: ERJ Open Research 巻: 10 号: 4 ページ: 00911-2023
  • DOI: 10.1183/23120541.00911-2023
• [雑誌論文] Minimum inhibitory concentrations of azithromycin in clinical isolates of <i>Mycobacterium avium</i> complex in Japan (2024)
  • 著者名/発表者名: Uwamino Yoshifumi、Aoki Wataru、Inose Rika、Kamoshita Yuka、Mikita Kei、Namkoong Ho、Nishimura Tomoyasu、Matsushita Hiromichi、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Microbiology Spectrum 巻: - 号: 6
  • DOI: 10.1128/spectrum.00218-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mavintramycin A is a promising antibiotic for treating <i>Mycobacterium avium</i> complex infectious disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Hosoda Kanji、Koyama Nobuhiro、Shigeno Satoru、Nishimura Tomoyasu、Hasegawa Naoki、Kanamoto Akihiko、Ohshiro Taichi、Tomoda Hiroshi
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 68 号: 3
  • DOI: 10.1128/aac.00917-23
• [雑誌論文] Amikacin liposome inhalation suspension for Mycobacterium avium complex pulmonary disease: A subgroup analysis of Japanese patients in the randomized, phase 3, CONVERT study (2024)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Kozo、Nonaka Mizu、Yamazaki Yoshitaka、Nakagawa Taku、Takasaki Jin、Tsuyuguchi Kazunari、Kitada Seigo、Jumadilova Zhanna、Yuen Dayton W.、Ciesielska Monika、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 62 号: 2 ページ: 284-290
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2023.12.012
• [雑誌論文] Comparing minimum inhibitory concentrations of amikacin for pulmonary Mycobacterium avium complex disease: An analysis of culture media differences (2024)
  • 著者名/発表者名: Morita Atsuho、Namkoong Ho、Uwamino Yoshifumi、Mitarai Satoshi、Aono Akio、Asakura Takanori、Yagi Kazuma、Tanaka Hiromu、Azekawa Shuhei、Nakagawara Kensuke、Kaji Masanori、Nagao Genta、Kamata Hirofumi、Matsushita Hiromichi、Fukunaga Koichi、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 30 号: 2 ページ: 159-163
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2023.09.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] New polycyclic tetramate macrolactams with antimycobacterial activity produced by marine-derived Streptomyces sp. KKMA-0239 (2024)
  • 著者名/発表者名: Shigeno Satoru、Kadowaki Miyu、Nagai Kenichiro、Hosoda Kanji、Terahara Takeshi、Nishimura Tomoyasu、Hasegawa Naoki、Tomoda Hiroshi、Ohshiro Taichi
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 77 号: 5 ページ: 265-271
  • DOI: 10.1038/s41429-024-00710-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proximal and Distal Bronchioles Contribute to the Pathogenesis of Non?Cystic Fibrosis Bronchiectasis (2024)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Okuda K, Chen G, Dang H, Kato T, Mikami Y, Schworer SA, Gilmore RC, Radicioni G, Hawkins P, Barbosa Cardenas SM, Saito M, Cawley AM, De la Cruz G, Chua M, Alexis NE, Masugi Y, Noone PG, Ribeiro CMP, Kesimer M, Olivier KN, Hasegawa N, Randell SH, O'Neal WK, Boucher RC.
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 209 号: 4 ページ: 374-389
  • DOI: 10.1164/rccm.202306-1093oc
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of DNA Gyrase Activity and Elucidation of the Impact of Amino Acid Substitution in GyrA on Fluoroquinolone Resistance in Mycobacterium avium (2023)
  • 著者名/発表者名: Thapa Jeewan、Chizimu Joseph Yamweka、Kitamura Soyoka、Akapelwa Mwangala Lonah、Suwanthada Pondpan、Miura Nami、Toyting Jirachaya、Nishimura Tomoyasu、Hasegawa Naoki、Nishiuchi Yukiko、Gordon Stephen V.、Nakajima Chie、Suzuki Yasuhiko
  • 雑誌名: Microbiology Spectrum 巻: － 号: 3
  • DOI: 10.1128/spectrum.05088-22
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Longitudinal significance of six-minute walk test in patients with nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an observational study (2023)
  • 著者名/発表者名: Morita A, Yagi K, Asakura T, Namkoong H, Sato Y, Ogawa T, Kusumoto T, Suzuki S, Tanaka H, Lee H, Okamori S, Azekawa S, Nakagawara K, Kaji M, Nagao G, Funatsu Y, Kimizuka Y, Kamata H, Nishimura T, Ishii M, Fukunaga K, Hasegawa N.
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 23 号: 1 ページ: 247-247
  • DOI: 10.1186/s12890-023-02528-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasopharyngeal Mycobacterium abscessus Infection: A Case Report and Literature Review (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaji Masanori、Namkoong Ho、Nagao Genta、Azekawa Shuhei、Nakagawara Kensuke、Tanaka Hiromu、Morita Atsuho、Asakura Takanori、Kamata Hirofumi、Uwamino Yoshifumi、Yoshida Mitsunori、Fukunaga Koichi、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Infection and Drug Resistance 巻: Volume 16 ページ: 3955-3963
  • DOI: 10.2147/idr.s415197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inactivation of nontuberculous mycobacteria by gaseous ozone treatment (2023)
  • 著者名/発表者名: Misawa Kana、Nishimura Tomoyasu、Kashimura Shoko、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 29 号: 6 ページ: 628-630
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2023.03.004
• [雑誌論文] Diagnostic Utility of a Mycobacterium Multiplex PCR Detection Panel for Tuberculosis and Nontuberculous Mycobacterial Infections (2023)
  • 著者名/発表者名: Uwamino Yoshifumi、Aono Akio、Tomita Yu、Morimoto Kozo、Kawashima Masahiro、Kamata Hirofumi、Sasaki Yuka、Nagai Hideaki、Hasegawa Naoki、Mitarai Satoshi
  • 雑誌名: Microbiology Spectrum 巻: 11 号: 3
  • DOI: 10.1128/spectrum.05162-22
• [雑誌論文] Early-Phase Adverse Effects and Management of Liposomal Amikacin Inhalation for Refractory Mycobacterium avium Complex Lung Disease in Real-World Settings (2022)
  • 著者名/発表者名: Morita Atsuho、Namkoong Ho、Yagi Kazuma、Asakura Takanori、Hosoya Makoto、Tanaka Hiromu、Lee Ho、Ogawa Takunori、Kusumoto Tatsuya、Azekawa Shuhei、Nakagawara Kensuke、Kamata Hirofumi、Ishii Makoto、Fukunaga Koichi、Ozawa Hiroyuki、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Infection and Drug Resistance 巻: Volume 15 ページ: 4001-4011
  • DOI: 10.2147/idr.s373783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteoporosis in nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: a cross-sectional study (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiromu、Asakura Takanori、Suzuki Shoji、Okamori Satoshi、Kusumoto Tatsuya、Ogawa Takunori、Uno Shunsuke、Morita Atsuho、Lee Ho、Namkoong Ho、Kamata Hirofumi、Sato Yasunori、Uwamino Yoshifumi、Nishimura Tomoyasu、Ishii Makoto、Fukunaga Koichi、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 22 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s12890-022-01991-3
• [雑誌論文] Analysis of adverse drug events in pulmonary Mycobacterium avium complex disease using spontaneous reporting system (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozawa Takuya、Namkoong Ho、Takaya Risako、Takahashi Yusuke、Fukunaga Koichi、Enoki Yuki、Taguchi Kazuaki、Kizu Junko、Matsumoto Kazuaki、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 22 号: 1 ページ: 580-580
  • DOI: 10.1186/s12879-022-07568-z
• [学会発表] 非嚢胞性線維症性気管支拡張症の病態と治療 (2024)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 直樹
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 気管支拡張症と感染症 (2024)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 直樹
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Sectm1aは肺炎球菌感染時にgdT細胞のIL-17A産生を抑制し細菌排除に影響を及ぼす (2024)
  • 著者名/発表者名: 田中 拓、鎌田 浩史、石井 誠、朝倉 崇徳、南宮 湖、森田 篤帆、楠本 竜也、阿瀬川 周平、中川原 賢亮、加治 正憲、長尾 元太、朝倉 啓介、西村 知泰、長谷川 直樹、福永 興壱
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺非結核性抗酸菌（NTM）症の胸部CTを用いた気道病変の形態的定量評価 (2024)
  • 著者名/発表者名: 加治 正憲、朝倉 崇徳、田中 拓、南宮 湖、中鉢 正太郎、長尾 元太、森田 篤帆、阿瀬川 周平、中川原 賢亮、福永 直輝、鎌田 浩史、山田 祥岳、福永 興壱、長谷川 直樹
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 空洞のない結節・気管支拡張型肺MAC症に対する間欠的治療と連日治療の多施設共同非盲検ランダム化比較試験（iREC） (2024)
  • 著者名/発表者名: 木田 博、中川 拓、藤田 浩平、伊藤 明広、森本 耕三、北 俊之、渡邉 彰、露口 一成、川島 正裕、長谷川 直樹、渡邉 覚、佐藤 敦夫、塩沢 綾子、南宮 湖、朝倉 崇徳、井上 義一、小川 賢二
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 非結核性抗酸菌性肺疾患の併発により喘息患者の入院負担は増加する (2024)
  • 著者名/発表者名: 森本 耕三、長谷川 直樹、Ping Wang、Mariam Hassan
  • 学会等名: 第64回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Morphological Quantitative Evaluation of the Airway Using Supine and Upright Computed Tomography in Patients With Non-cystic Fibrosis Bronchiectasis and Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease (2024)
  • 著者名/発表者名: M Kaji, T Asakura, H Tanaka, H Namkoong, S Chubachi, G Nagao, A Morita, S Azekawa, K Nakagawara, N Fukunaga, H Kamata, Y Yamada, N Hasegawa, K Fukunaga
  • 学会等名: 米国胸部疾患学会2024
  • 国際学会
• [学会発表] Intermittent Versus Daily Treatment for Noncavitary Nodular Bronchiectatic Mycobacteria Avium Complex Lung Disease With Rifampicin, Ethambutol, and Clarithromycin (iREC): An Open-label, Multicenter, Randomized Controlled Trial (2024)
  • 著者名/発表者名: K Fujita, T Nakagawa, M Miki, A Ito, H Namkoong, T Asakura, K Morimoto, N Hasegawa, T Kita, A Watanabe, K Tsuyuguchi, M Kawashima, A Shiozawa, S Watanabe, A Sato, T Kato, Y Kimizuka, H Harada, I Owan, H Hashimoto, A Saito-Moriya, Y Inoue, K Ogawa
  • 学会等名: 米国胸部疾患学会2024
  • 国際学会
• [学会発表] Sectm1a Suppresses IL-17a Production of Gamma-delta T Cells and Influences Bacterial Clearance During Pneumococcal Pneumonia (2024)
  • 著者名/発表者名: H Tanaka, H Kamata, M Ishii, T Asakura, H Namkoong, A Morita, T Kusumoto, S Azekawa, K Nakagawara, M Kaji, G Nagao, K Asakura, T Nishimura, N Hasegawa, K Fukunaga
  • 学会等名: 米国胸部疾患学会2024
  • 国際学会
• [学会発表] CFTRバリアントを有する日本人集団肺非結核性抗酸菌（NTM）症・気管支拡張症（BE）の臨床的特徴の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 長尾 元太、南宮 湖、大石 朱美、朝倉 崇徳、田中 拓、森田 篤帆、阿瀬川 周平、中川原 賢亮、加治 正憲、鎌田 浩史、西村 知泰、福永 興壱、長谷川 直樹
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 治療抵抗性非結核性抗酸菌性肺疾患患者の入院状況 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森本 耕三、長谷川 直樹、Ping Wang、Sarah Burns、Mariam Hassan、Anjan Chatterjee
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺Mycobacterium avium/intracellulare（MAI）症へのアミカシンリポソーム吸入懸濁液（ALIS）導入後長期評価 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森田 篤帆、南宮 湖、八木 一馬、朝倉 崇徳、細谷 誠、田中 拓、阿瀬川 周平、中川原 賢亮、加治 正憲、長尾 元太、鎌田 浩史、上蓑 義典、青野 昭男、御手洗 聡、小澤 宏之、福永 興壱、長谷川 直樹
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] PPFEパターンの画像所見を認める肺非結核性抗酸菌患者の臨床的特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 拓、朝倉 崇徳、岡森 慧、古内 浩司、八木 光昭、八木 一馬、長谷 衣佐乃、鎌田 浩史、藤原 啓司、南宮 湖、福永 興壱、小川 賢二、森本 耕三、藤田 昌樹、長谷川 直樹
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 加治 正憲、南宮 湖、長尾 元太、阿瀬川 周平、中川原 賢亮、田中 拓、森田 篤帆、朝倉 崇徳、鎌田 浩史、上蓑 義典、吉田 光範、福永 興壱、長谷川 直樹 (2023)
  • 著者名/発表者名: 肺に病変を認めないMycobacterium abscessus subsp abscessusによる咽頭炎の一例
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Spatial transcriptional profiling of the bronchiolectatic lungs with non-cystic fibrosis bronchiectasis (NCFB) (2023)
  • 著者名/発表者名: T Asakura, H Dang, K Okuda, G Chen, T Kato, Y Mikami, RC Gilmore, P Hawkins, SA Schworer, Y Masugi, N Hasegawa, SH Randell, WK O'Neal, RC Boucher
  • 学会等名: 米国胸部疾患学会2023
• [学会発表] Clinical Features of Dominant Circulating Clones of Mycobacterium Abscessus Species in Non-cystic Fibrosis Patients in Japan and Taiwan (2023)
  • 著者名/発表者名: T Kinjo, K Morimoto, M Yoshida, J-Y Chien, K Fujiwara, T Asakura, H Nagano, A Aono, Y Murase, Y Morishige, R Jou, N Hasegawa, Y Hoshino, M Ato, P-R Hsueh, S Mitarai
  • 学会等名: 米国胸部疾患学会2023
• [学会発表] Radiological Pleuroparenchymal Fibroelastosis Pattern in Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: A Multicenter Retrospective Study (2023)
  • 著者名/発表者名: H Tanaka, T Asakura, S Okamori, K Furuuchi, M Yagi, K Yagi, I Hase, H Kamata, K Fujiwara, H Namkoong, K Fukunaga, K Ogawa, K Morimoto, M Fujita, N Hasegawa
  • 学会等名: 米国胸部疾患学会2023
• [学会発表] MUC5B-dominated mucus hyperproduction in the bronchiolectatic airway of non-cystic fibrosis bronchiectasis (NCFB) (2022)
  • 著者名/発表者名: Takanori Asakura
  • 学会等名: 米国胸部疾患学会
  • 国際学会
• [学会発表] 非結核性抗酸菌症の検査と治療. (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷川直樹
  • 学会等名: 第34回日本臨床微生物学会総会・学術集会