加齢や過栄養摂取が白色脂肪組織の細胞連関に及ぼす影響の解明

• 研究課題/領域番号: 23K24385
• 補助金の研究課題番号: 22H03126 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 山田 哲也 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90400374)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2024年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 糖尿病 / 臓器連関 / 細胞連関

研究開始時の研究の概要

２型糖尿病は、遺伝素因を背景に加齢や過栄養摂取などの後天的な要因が発症に深く関与している疾患であるが、個体には臓器連関による糖代謝の恒常性維持機構が備わっており、これらの要因に対して防御的に働いている。一方、臓器/組織も多種の細胞から構成されているが、これまでは研究手法の限界があり、臓器/組織の恒常性維持における細胞連関の解明は十分でなく、ひいては臓器/組織連関の分子メカニズムの解明の妨げとなってきた。本研究では、糖代謝における臓器/組織連関において重要な役割を担っている白色脂肪組織に焦点を絞り、シングルセル解析を駆使し加齢や過栄養摂取に対する細胞連関の分子メカニズムの全容解明を目指す。

研究実績の概要

２型糖尿病は、遺伝素因を背景に加齢や過栄養摂取などの後天的な要因が発症に深く関与している疾患であるが、個体には臓器連関による糖代謝の恒常性維持機構が備わっており、これらの要因に対して防御的に働いている。一方、臓器/組織も多種の細胞から構成されているが、これまでは研究手法の限界があり、臓器/組織の恒常性維持における細胞連関の解明は十分でなく、ひいては臓器/組織連関の分子メカニズムの解明の妨げとなってきた。本研究では、糖代謝における臓器/組織連関において重要な役割を担っている白色脂肪組織に焦点を絞り、シングルセル解析を駆使し加齢や過栄養摂取に対する細胞連関の分子メカニズムの全容解明を目指す。昨年度までに、白色脂肪組織は、白色脂肪細胞、脂肪前駆細胞、免疫細胞、血管内皮細胞などから構成され、それぞれが様々なサブタイプに分類できることが明らかとなり、老齢となることでサブタイプのプロファイルが異なってくることが明らかとなった。また、老齢マウスで増加が認められたサブタイプについて詳細な解析を行ったところ、老齢環境におかれても生存率が高いことが明らかとなり、更に特異的に発現する分子がその原因の一つとなっていることが明らかとなった。
本年度は高脂肪食を負荷することによって肥満2型糖尿病を発症したマウスの白色脂肪組織についてシングルセルRNA解析を行った。その結果、マウスの皮下白色脂肪組織から計33の細胞集団を同定した。そのうち成熟脂肪細胞の細胞集団は7つであった。RNA Velocity解析により、ベージュ脂肪細胞とは異なる方向に分化する特徴的な成熟脂肪細胞の集団を認めた。この集団は、肥満に伴ってコリン代謝に関わる遺伝子の発現増加を認めており、肥満状態に特徴的なサブタイプであることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

高脂肪食に負荷によって白色脂肪組織を構成する細胞のサブタイプに生じる影響が、シングルセルRNAシークエンスを活用して明らかとなった。さらに高脂肪食負荷マウスに特徴的な細胞のサブタイプを同定し、責任遺伝子の候補を同定することができた。

今後の研究の推進方策

これまでの研究により発見された老化や高脂肪食負荷によって白色脂肪組織に特徴的に出現してくるサブタイプの詳細な分子メカニズムについて、それぞれに発現する特徴的な分子を手掛かりに解析を進める。具体的には、老齢マスではcarbonic anhydrase、高脂肪食負荷マウスではコリン代謝に関わる遺伝子に着目する。それぞれの遺伝子について、ノックダウン、過剰発現を行うなどの実験をin vitro、in vivoで行い、サブタイプが有する性格を明らかにしていく。

研究成果

• [雑誌論文] Single-Nucleus Analysis Reveals Tumor Heterogeneity of Aldosterone-Producing Adenoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Murakami Masanori、Hara Kazunari、Ikeda Kenji、Horino Masato、Okazaki Rei、Niitsu Yoshihiro、Takeuchi Akira、Aoki Jun、Shiba Kumiko、Tsujimoto Kazutaka、Komiya Chikara、Nakamura Yuki、Kurata Morito、Akashi Takumi、Fujii Yasuhisa、Yamada Tetsuya
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 81 号: 2 ページ: 361-371
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.123.21446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of Indices Obtained during Medical Checkups for Predicting Fatty Liver Disease in Non-obese People (2023)
  • 著者名/発表者名: Otsubo Naoya、Fukuda Tatsuya、Genhin Cho、Ishibashi Fumiaki、Yamada Tetsuya、Monzen Koshiro
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 16 ページ: 2307-2319
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1097-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-08-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optogenetic stimulation of vagal nerves for enhanced glucose-stimulated insulin secretion and β cell proliferation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawana Y, Imai J, Morizawa YM, Ikoma Y, Kohata M, Komamura H, Sato T, Izumi T, Yamamoto J, Endo A, Sugawara H, Kubo H, Hosaka S, Munakata Y, Asai Y, Kodama S, Takahashi K, Kaneko K, Sawada S, Yamada T, Ito A, Niizuma K, Tominaga T, Yamanaka A, Matsui K, Katagiri H
  • 雑誌名: Nature Biomedical Engineering 巻: - 号: 7 ページ: 808-822
  • DOI: 10.1038/s41551-023-01113-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A MinION-based Long-Read Sequencing Application With One-Step PCR for the Genetic Diagnosis of 21-Hydroxylase Deficiency (2023)
  • 著者名/発表者名: Adachi Eriko、Nakagawa Ryuichi、Tsuji-Hosokawa Atsumi、Gau Maki、Kirino Shizuka、Yogi Analia、Nakatani Hisae、Takasawa Kei、Yamaguchi Tomomi、Kosho Tomoki、Murakami Masanori、Tajima Toshihiro、Hasegawa Tomonobu、Yamada Tetsuya、Morio Tomohiro、Ohara Osamu、Kashimada Kenichi
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 109 号: 3 ページ: 750-760
  • DOI: 10.1210/clinem/dgad577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of prediabetes with a high risk of diabetes stratified by glycated hemoglobin level on the severity of coronavirus disease 2019 during admission (2023)
  • 著者名/発表者名: Masuda Seizaburo、Yamada Tetsuya、Hanzawa Nozomi
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 14 号: 4 ページ: 372-380
  • DOI: 10.1007/s13340-023-00643-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative outcomes of hemodialysis patients facing pre‐<scp>Omicron</scp> and <scp>Omicron COVID</scp>‐19 epidemics (2023)
  • 著者名/発表者名: Beppu Hiroko、Fukuda Tatsuya、Otsubo Naoya、Akihisa Taro、Kawanishi Tomoko、Ogawa Toshie、Abe Yasutomo、Endo Mariko、Hanawa Tomohide、Sugita Chise、Kikkawa Yoshiaki、Yamada Tetsuya、Wakai Sachiko
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 巻: 28 号: 1 ページ: 51-60
  • DOI: 10.1111/1744-9987.14067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Diabetic Peripheral Neuropathy as Measured Using a Point-of-Care Sural Nerve Conduction Device and Urinary Albumin Excretion in Patients with Type 2 Diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Tatsuya、Fujii Akiko、Akihisa Taro、Otsubo Naoya、Murakami Masanori、Yamada Tetsuya、Maki Chisato
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 号: 12 ページ: 4089-4089
  • DOI: 10.3390/jcm12124089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apple-shaped obesity: A risky soil for cytokine-accelerated severity in COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Hosoya Tadashi、et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 22
  • DOI: 10.1073/pnas.2300155120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased serum extracellular vesicle miR-144-3p and miR-486a-3p in a mouse model of adipose tissue regeneration promote hepatocyte proliferation by targeting Txnip (2023)
  • 著者名/発表者名: Niitsu Yoshihiro, Komiya Chikara, Takeuchi Akira, Hara Kazunari, Horino Masato, Aoki Jun, Okazaki Rei, Murakami Masanori, Tsujimoto Kazutaka, Ikeda Kenji, Yamada Tetsuya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 号: 5 ページ: e0284989-e0284989
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0284989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inter-organ insulin-leptin signal crosstalk from the liver enhances survival during food shortages (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kei、Yamada Tetsuya、Hosaka Shinichiro、Kaneko Keizo、Asai Yoichiro、Munakata Yuichiro、Seike Junro、Horiuchi Takahiro、Kodama Shinjiro、Izumi Tomohito、Sawada Shojiro、Hoshikawa Kyoko、Inoue Jun、Masamune Atsushi、Ueno Yoshiyuki、Imai Junta、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 5 ページ: 112415-112415
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum chemokine <scp>CC</scp>‐motif ligand 17 is a predictive marker of severe <scp>COVID</scp>‐19 in haemodialysis patients: A retrospective observational study (2023)
  • 著者名/発表者名: Beppu Hiroko、Fukuda Tatsuya、Otsubo Naoya、Kawanishi Tomoko、Ogawa Toshie、Abe Yasutomo、Endo Mariko、Hanawa Tomohide、Sugita Chise、Kikkawa Yoshiaki、Hatakeyama Shuji、Yamada Tetsuya、Wakai Sachiko
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 28 号: 4 ページ: 240-248
  • DOI: 10.1111/nep.14151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced antibody response to SARS-CoV-2 in COVID-19 patients with newly diagnosed diabetes: a retrospective observational study (2023)
  • 著者名/発表者名: Otsubo Naoya、Fukuda Tatsuya、Beppu Hiroko、Maki Chisato、Yasui Fumihiko、Hanawa Tomohide、Sugita Chise、Murakami Masanori、Yamada Tetsuya、Kohara Michinori、Wakai Sachiko
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 23 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1186/s12902-023-01263-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Characteristics Associated with the Development of Diabetic Ketoacidosis in Patients with Type 2 Diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuda Seizaburo、Ota Kazuki、Okazaki Rei、Ishii Ryoko、Cho Keiho、Hiramatsu Yuki、Adachi Yuko、Koseki Sayo、Ueda Eri、Minami Isao、Yamada Tetsuya、Watanabe Takayuki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 8 ページ: 1125-1132
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7266-21
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-04-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneous circulating miRNA profiles of PBMAH (2022)
  • 著者名/発表者名: Hara Kazunari、Murakami Masanori、Niitsu Yoshihiro、Takeuchi Akira、Horino Masato、Shiba Kumiko、Tsujimoto Kazutaka、Komiya Chikara、Ikeda Kenji、Tsuiki Mika、Tanabe Akiyo、Tanaka Toshihiro、Yokoyama Minato、Fujii Yasuhisa、Naruse Mitsuhide、Yamada Tetsuya
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 13 ページ: 1-14
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.1073328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long‐term effects of primary aldosteronism treatment on patients with primary aldosteronism and chronic kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano Yujiro、Murakami Masanori、Hara Kazunari、Fukuda Tatsuya、Horino Masato、Takeuchi Akira、Niitsu Yoshihiro、Shiba Kumiko、Tsujimoto Kazutaka、Komiya Chikara、Yokoyama Minato、Ikeda Kenji、Yoshimoto Takanobu、Fujii Yasuhisa、Yamada Tetsuya
  • 雑誌名: Clinical Endocrinology 巻: 98 号: 3 ページ: 323-331
  • DOI: 10.1111/cen.14849
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PHOX2B is a Sensitive and Specific Marker for the Histopathological Diagnosis of Pheochromocytoma and Paraganglioma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi M, Akashi T, Furukawa A, Uchida K, Tamura T, Ando N, Kirimura S, Shintaku H, Yamamoto K, Ito T, Miura K, Kayamori K, Ariizumi Y, Asakage T, Kudo A, Tanabe M, Fujii Y, Ishibashi H, Okubo K, Murakami M, Yamada T, Takemoto A, Bae Y, Eishi Y, Ohashi K.
  • 雑誌名: Endocr Pathol. 巻: 33 号: 4 ページ: 506-518
  • DOI: 10.1007/s12022-022-09730-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Thermogenic Fat Tissue in Energy Consumption (2022)
  • 著者名/発表者名: Horino Masato、Ikeda Kenji、Yamada Tetsuya
  • 雑誌名: Current Issues in Molecular Biology 巻: 44 号: 7 ページ: 3166-3179
  • DOI: 10.3390/cimb44070219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipose tissue thermogenesis by calcium futile cycling (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Kenji、Yamada Tetsuya
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 172 号: 4 ページ: 197-203
  • DOI: 10.1093/jb/mvac055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of cardiovascular disease risk and changes in renin levels by mineralocorticoid receptor antagonists in patients with primary aldosteronism (2022)
  • 著者名/発表者名: Nomura Motoko、Kurihara Isao、Itoh Hiroshi、Ichijo Takamasa、Katabami Takuyuki、Tsuiki Mika、Wada Norio、Yoneda Takashi、Sone Masakatsu、Oki Kenji、et al
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 号: 9 ページ: 1476-1485
  • DOI: 10.1038/s41440-022-00960-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ２型糖尿病における血糖及び体重コントロール ～基礎研究の知見からの考察～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: 糖尿病・内分泌代謝疾患研究フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病の薬物療法 ～血糖コントロールの、その先へ～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: 第２回豊島区糖尿病医療連携研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関による体重調節機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: 日本腎臓学会 基礎研究フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Inter-organ insulin-leptin signal crosstalk originating in the liver enhances survival under food shortage conditions. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Yamada T (Corresponding author), Katagiri H (Corresponding author).
  • 学会等名: The American Diabetes Association 83rd Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病および肥満関連疾患における肝臓の重要性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: 青森糖尿病合併症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病と体重～体重調節における肝臓の役割～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: 肥満2型糖尿病アカデミックセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関による体重調節機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: 第５８回 日本臨床分子医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病の薬物療法 ～血糖コントロールの、その先へ～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: 第１２回 Cutting-edge Lecture
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病の薬物療法 ～血糖コントロールの、その先へ～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: Diabetes Web Seminar 周南
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病の薬物療法における体重コントロール (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: 第１９回糖尿病トランスレーショナルリサーチ研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ２型糖尿病の薬物療法 Up-date ～血糖コントロールの、その先へ～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: 第４回肥満と糖代謝異常症を考える会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関による体重調節機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: Scientific Exchange Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] ２型糖尿病の薬物療法 Up-date ～血糖コントロールの、その先へ～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: Diabetes Web Conference
  • 招待講演
• [学会発表] 良い脂肪蓄積と悪い脂肪蓄積～臓器連関の視点からの考察～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、高橋 圭、片桐秀樹
  • 学会等名: 第４２回日本肥満学会・第３９回日本肥満症治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓からの臓器連関による糖・エネルギー代謝調節機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: 第８回Medical Frontier Consortium beyond the Organcentric Dogma
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関による糖・エネルギー代謝調節機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、高橋 圭、片桐秀樹
  • 学会等名: 第５６回 糖尿病学の進歩
  • 招待講演