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SIRT7による糖代謝制御機構の解明とその制御法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K24388
補助金の研究課題番号 22H03129 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分54040:代謝および内分泌学関連
研究機関熊本大学

研究代表者

山縣 和也  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70324770)

研究分担者 津山 友徳  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10845960)
佐藤 叔史  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90622598)
吉澤 達也  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40313530)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワードサーチュイン / SIRT7 / 糖尿病 / 糖新生 / 褐色脂肪細胞 / IMP2 / 寿命 / FGF21
研究開始時の研究の概要

サーチュイン(哺乳類ではSIRT1-SIRT7)はNAD依存性の脱アセチル化酵素であり、代謝、ストレス応答、老化など様々な生命現象の制御に関与しているが、SIRT7の代謝作用については不明な点が多い。本研究では、SIRT7の糖新生、エネルギー代謝、インスリン分泌における役割を解明し、その分子機構を解明する。またSIRT7の活性測定系を構築し、SIRT7活性を制御する分子の探索を行う。

研究実績の概要

サーチュイン(哺乳類ではSIRT1-SIRT7の7種類が存在)はNAD依存性の脱アセチル化酵素であり、代謝やストレス応答、DNA修復、炎症、老化などの制御に関与しているが、SIRT7の代謝作用については不明な点が多い。申請者はSIRT7が肝臓における脂質代謝の制御(Cell Metabolism 2014)や骨代謝(Nat. Commun 2018)に関与していることを明らかにしてきたが、SIRT7の肝糖代謝における意義は不明である。
そこで申請者は肝臓特異的なSIRT7ノックアウト(KO)マウスを作製し、肝糖代謝における役割について検討を行った。その結果、SIRT7 KOマウスの肝臓では糖新生の律速酵素であるPEPCKやG6Paseの遺伝子発現が低下しており、ピルビン酸負荷による血糖の上昇が軽度であることが判明した。SIRT1やSIRT6は糖新生を抑制することが報告されているが、本研究で得られた新知見はSIRT7が糖新生促進的に働くことを示している。次にSIRT7による糖新生促進の分子メカニズムを解明するためにSIRT7結合タンパク質の網羅的な探索を行ったところ、糖新生抑制的に働く転写抑制因子NFIL3を同定することに成功した。NFIL3はcAMP応答配列に結合するbZip型転写抑制因子であり、PEPCKやG6Paseの遺伝子発現を抑制することで糖新生を減弱することが報告されている。SIRT7がNFIL3を脱アセチル化することも確認できたことから、SIRT7はNFIL3を脱アセチル化することでその活性を阻害することで糖新生を抑制する可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画通りに、SIRT7が糖新生を制御することを明らかにし、その分子メカニズムには転写抑制因子であるNFIL3が関与していることを同定することができた。

今後の研究の推進方策

現在、SIRT7により脱アセチル化されるNFIL3のアミノ酸(リシン残基)の同定を行っている。修飾アミノ酸の決定後、リシンをアルギニンおよびグルタミンに変換した変異体NFIL3を作製し、その機能について検討を行う。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Max-Planck-Institute(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] 山東大学(中国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Max-Planck-Institute(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] EPFL(スイス)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Roles of β-Cell Hypoxia in the Progression of Type 2 Diabetes2024

    • 著者名/発表者名
      Yamagata Kazuya、Tsuyama Tomonori、Sato Yoshifumi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 25 号: 8 ページ: 4186-4186

    • DOI

      10.3390/ijms25084186

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] YAP/BRD4‐controlled ROR1 promotes tumor‐initiating cells and hyperproliferation in pancreatic cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki Masaya、Hino Shinjiro、Usuki Shingo、Miyazaki Yoshihiro、Oda Tatsuya、Nakao Mitsuyoshi、Ito Takaaki、Yamagata Kazuya
    • 雑誌名

      The EMBO Journal

      巻: 42 号: 14

    • DOI

      10.15252/embj.2022112614

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hypoxia causes pancreatic β‐cell dysfunction and impairs insulin secretion by activating the transcriptional repressor BHLHE402023

    • 著者名/発表者名
      Tsuyama Tomonori、Sato Yoshifumi、Yoshizawa Tatsuya、Matsuoka Takaaki、Yamagata Kazuya
    • 雑誌名

      EMBO reports

      巻: 24 号: 8

    • DOI

      10.15252/embr.202256227

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Emerging Role of SIRT7 in Glucose and Lipid Metabolism2023

    • 著者名/発表者名
      Yamagata Kazuya、Mizumoto Tomoya、Yoshizawa Tatsuya
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 13 号: 1 ページ: 48-48

    • DOI

      10.3390/cells13010048

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] NAD+ salvage governs mitochondrial metabolism invigorating NK cell anti-immunity.2022

    • 著者名/発表者名
      Guo X, Tan S, Wang T, Sun R, Li S, Tian P, Li M, Wang Y, Zhang Y, Yan Y, Dong Z, Yan L, Yue X, Wu Z, Li C, Yamagata K, Gao L, Ma C, Li T, Liang X
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: - 号: 2 ページ: 1-18

    • DOI

      10.1002/hep.32658

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] SIRT7 Deficiency Protects against Aβ(42)-Induced Apoptosis through the Regulation of NOX4-Derived Reactive Oxygen Species Production in SH-SY5Y Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Mizutani H, Sato Y, Yamazaki M, Yoshizawa T, Ando Y, Ueda M, Yamagata K.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: 23 号: 16 ページ: 9027-9027

    • DOI

      10.3390/ijms23169027

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SIRT7 Deficiency Protects against Aging-Associated Glucose Intolerance and Extends Lifespan in Male Mice2022

    • 著者名/発表者名
      Mizumoto Tomoya、Yoshizawa Tatsuya、Sato Yoshifumi、Ito Takaaki、Tsuyama Tomonori、Satoh Akiko、Araki Satoshi、Tsujita Kenichi、Tamura Masaru、Oike Yuichi、Yamagata Kazuya
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 11 号: 22 ページ: 3609-3609

    • DOI

      10.3390/cells11223609

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] SIRT7 suppresses energy expenditure and thermogenesis by regulating brown adipose tissue functions in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshizawa Tatsuya、Sato Yoshifumi、Sobuz Shihab U.、Mizumoto Tomoya、Tsuyama Tomonori、Karim Md. Fazlul、Miyata Keishi、Tasaki Masayoshi、Yamazaki Masaya、Kariba Yuichi、Araki Norie、Araki Eiichi、Kajimura Shingo、Oike Yuichi、Braun Thomas、Bober Eva、Auwerx Johan、Yamagata Kazuya
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 7439-7439

    • DOI

      10.1038/s41467-022-35219-z

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 日本人の加齢による2型糖尿病発症機序の解明(合志スタディ)2023

    • 著者名/発表者名
      羽根田昌樹、福田一起、宮川克俊、清原由紀夫、古賀荒太郎、水流添 覚、古川昇、津山友徳、阪口雅司、瀬ノ口隆文、松村剛、山縣和也、荒木栄一
    • 学会等名
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 低酸素誘導性インスリン分泌不全の分子機構の解明2023

    • 著者名/発表者名
      津山友徳、佐藤叔史、松岡孝昭、山縣和也
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 膵β細胞における低酸素誘導因子ATF3の役割2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤叔史、津山友徳、山縣和也
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 脱アセチル化酵素SIRT7による肝糖新生制御機構の解明2023

    • 著者名/発表者名
      水本智也、佐藤叔史、津山友徳、山縣和也
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 会長講演:糖尿病発症機構の解明を目指して2023

    • 著者名/発表者名
      山縣和也
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 当院で定期健診を受けた糖尿病有病者の新規がん発生に関する研究2023

    • 著者名/発表者名
      本島寛之、園田実喜子、宮崎春美、高木優樹、大村和寛、蓑田理彦、松本さ月、荒木栄一、山縣和也
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 経管栄養の実施により高血糖高浸透圧症候群を発症した症例2023

    • 著者名/発表者名
      大村和寛、本島寛之、高木優樹、蓑田理彦、荒木栄一、山縣和也
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 加齢による2型糖尿病発症機序の解明、サルコペニア有病率の検討(合志スタディ)2023

    • 著者名/発表者名
      羽根田昌樹、前田沙梨恵、福田一起、宮川克俊、清原由紀夫、古賀荒太郎、阪口雅司、瀬ノ口隆文、松村剛、荒木栄一、山縣和也
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 1細胞解析で見えてきた膵がん腫瘍内不均一性と転移を司るpartial EMT様Tumor-initiating cell細胞の解析2022

    • 著者名/発表者名
      山﨑昌哉
    • 学会等名
      第31回日本がん転移学会学術集会・総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 熊本大学 病態生化学講座

    • URL

      https://www.kumamoto-medbiochem.com/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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