| 研究課題/領域番号 |
23K24388
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03129 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
山縣 和也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70324770)
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| 研究分担者 |
津山 友徳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10845960)
佐藤 叔史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90622598)
吉澤 達也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40313530)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | サーチュイン / SIRT7 / 糖尿病 / 褐色脂肪細胞 / IMP2 / 寿命 / FGF21 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
サーチュイン（哺乳類ではSIRT1-SIRT7）はNAD依存性の脱アセチル化酵素であり、代謝、ストレス応答、老化など様々な生命現象の制御に関与しているが、SIRT7の代謝作用については不明な点が多い。本研究では、SIRT7の糖新生、エネルギー代謝、インスリン分泌における役割を解明し、その分子機構を解明する。またSIRT7の活性測定系を構築し、SIRT7活性を制御する分子の探索を行う。
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| 研究実績の概要 |
サーチュイン（哺乳類ではSIRT1-SIRT7）はNAD依存性の脱アセチル化酵素であり、代謝やストレス応答、炎症、老化などの制御に関与している。申請者は、SIRT7が肝臓における脂質代謝（Cell Metabolism 2014）や骨代謝（Nat. Commun 2018）に関与していることを見出したが、他の臓器におけるSIRT7の働きについては不明であった。本研究では、褐色脂肪細胞におけるSIRT7の役割およびSIRT7が寿命に及ぼす影響について検討を行った。
脂肪細胞特異的および褐色脂肪細胞特異的SIRT7ノックアウト（KO）マウスを作製したところ、両マウスの体温はコントロールに比して上昇しており、エネルギー代謝の亢進が認められた。また両KOマウスでは、褐色脂肪組織（BAT）におけるUCP1の発現がタンパクレベルで増加していることが判明した。さらに分子機序について検討したところ、SIRT7はRNA結合タンパク質IMP2を脱アセチル化することで活性化し、UCP1の翻訳を抑制すること、SIRT7 KOマウスではIMP2の活性が抑制されているためUCP1の発現が上昇し、熱産生やエネルギー消費が亢進することが明らかになった（Nat. Commun 2022）。
SIRT7 KOマウスは心臓の線維化を伴い、寿命が短縮することが報告されているが、我々の検討では、心臓の異常は認められなかった。そこでSIRT7 KOマウスの寿命解析を行ったところ、メスSIRT7 Koマウスの寿命はコントロールと同じであったが、オスSIRT7 KOマウスでは既報とは逆に寿命の延長が認められた。FGF21は寿命延長作用をもつホルモンであるが、オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇していた。オスSIRT7 KOマウスではFGF21の血中濃度が上昇するため、寿命が延長する可能性が示された（Cells 2022）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画通りにBATにおけるSIRT7の働きについて明らかにすることができた。その成果をNature Communications誌に発表することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、肝細胞特異的SIRT7 KOマウスの表現型解析を行っており、SIRT7が糖新生の制御に関与していると思われる結果が得られており。肝臓におけるSIRT7の働きについて検討を進める。
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