| 研究課題/領域番号 |
23K24402
|
|---|
| 補助金の研究課題番号 |
22H03143 (2022-2023)
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 群馬大学 |
|---|
研究代表者 |
調 憲 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025)
|
|---|
| 研究分担者 |
矢島 俊樹 香川大学, 医学部, 教授 (20346852)
佐藤 賢 群馬大学, 医学部, 非常勤講師 (40396619)
高橋 昭久 群馬大学, 重粒子線医学推進機構, 教授 (60275336)
市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
横堀 武彦 群馬大学, 未来先端研究機構, 准教授 (60420098)
佐伯 浩司 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80325448)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
|
| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2022年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
|
|---|
| キーワード | Galectin 3阻害 / 難治癌 / 臓器線維化 / galectin 3阻害 / Galectin 3 / 膵がん / 癌線維芽細胞 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
新規低分子化合物であるGal-3阻害剤を開発する。新規化合物のGal-3への結合性、親和性を検証したうえで、その薬効を難治癌の代表である膵癌モデルや肝硬変モデルで検討し、その病態におけるGal-3の役割を明らかにするとともに臨床的な新規薬剤としての可能性を追求、明らかにする。
|
| 研究実績の概要 |
本年度はまずGalectin 3(gal 3)結合性を評価するアッセイ系の確立を行った。化合物のgal3結合能については、サーマルシフトアッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ、等温滴定カロリメトリーの複数のアッセイ系が確立した。このアッセイ系の確立により、新規薬剤のgal3親和性を高い精度で検討することが可能となり、さらに薬剤の作成・絞り込み・構造改変などが飛躍的なスピードで可能となった。新規gal3阻害剤については、アッセイ直前にフラグメントを連結する「ビルドアップ法」により、54種類の化合物を合成・評価した。各化合物のgal3結合能については、サーマルシフトアッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ、等温滴定カロリメトリーにより多角的に評価し、5種類程度の高親和性誘導体を獲得した。さらに、フラグメント同士の連結に用いた化学結合を、生体内でも安定な結合を有するものに変更したところ、ヒドロキシルアミンリンカーを導入した誘導体において、結合能が10倍程度向上することが明らかとなった。
これらの候補薬剤に対してGal3発現の程度の異なる複数の膵がん細胞株に対するin vitroのアッセイを繰り返してきた。現在、確立されたGal3親和性アッセイ系に基づき、見出されたGal3高親和性低分子化合物のin vitroにおける効果の評価を行うところである。さらに現在高親和性Gal3化合物に抗がん剤やセリンプロテアーゼを結合した化合物を生成中である。前者は全く新たな抗がん剤、後者は臓器線維化に対する治療薬としてのみならず、癌線維芽細胞に対する新たな薬剤としての可能性を有している。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
新型コロナウイルス感染症の影響で、研究の進捗状況はやや遅れている。しかしながら、現在複数のGal3親和性のアッセイが確立したことから、候補薬剤の作成と絞り込みは飛躍的なスピードで施行可能となった。今年度前半には候補薬剤を決定し、In vivoのモデル系にアプライできるよう研究を推進する。なにより臨床応用可能な強力な効果を有する薬剤の開発が肝要であり、この過程は重要である。In vivoのモデルはそれぞれの研究者において既に確立されているため、迅速な評価は可能と考えている。このような状況から研究期間内に目標を達成することは可能と考えている。
|
| 今後の研究の推進方策 |
複数のGal3親和性のアッセイが確立したことから、候補薬剤の作成と絞り込みは飛躍的なスピードで施行可能となった。今年度前半には候補薬剤を決定し、In vivoのモデル系にアプライできるよう研究を推進する。In vivoのモデルはそれぞれの研究者において既に確立されているため、迅速な評価は可能と考えている。
|
