治療耐性膵がんの悪性形質を繋ぐ分子経路の解明と耐性制御法開発への応用

• 研究課題/領域番号: 23K24403
• 補助金の研究課題番号: 22H03144 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 源 利成 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (50239323)
• 研究分担者: 宮下 知治 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (30397210)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2024年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 膵がん / 治療獲得耐性 / 腫瘍浸潤 / がん幹細胞性 / 糖代謝改変 / がん幹細胞形質

研究開始時の研究の概要

腫瘍浸潤、がん幹細胞性と糖代謝改変（Warburg効果）はがん治療耐性獲得の主要因であるが、これまでは個別の悪性形質として研究されてきた。本研究は抗がん剤耐性を獲得した膵がん細胞とマウス同所移植腫瘍を対象に、これらの悪性形質に共通して作用する細胞のしくみ（分子経路）を究明する。これにより、膵がん治療が直面している抗がん剤耐性獲得という難題を解明し、その効果的な治療法開発の基盤となる知見を得ることを目的とする。

研究実績の概要

腫瘍浸潤、がん幹細胞性と糖代謝改変（Warburg効果）はがん治療耐性獲得の主要因であるが、これまでは個別の悪性形質として研究されてきた。本研究は抗がん剤耐性を獲得した膵がん細胞とマウス同所移植腫瘍を対象に、これらの悪性形質に共通して作用する細胞のしくみ（分子経路）を究明する。これにより、膵がん治療が直面している抗がん剤耐性獲得という難題を解明し、その効果的な治療法開発の基盤となる知見を得ることを目的とする。
ゲムシタビン（GEM）耐性獲得膵がん細胞で、GSK3βが固有の分子経路を介して耐性関連悪性形質に作用するかを検討した。その結果、GEM耐性細胞のGSK3β阻害により、(1) Rho-Rac1基軸経路の抑制とマトリクス分解酵素の不活性化にともない、葉状仮足や浸潤仮足の形成が減弱し、細胞遊走と浸潤が抑制された; (2) がん幹細胞性や抗がん剤耐性をともに誘導するsignal transducer and activator of transcription (STAT)3の不活性化により、幹細胞性の指標となるスフェア形成が抑制された; (3) 個々の中間代謝産物量が解糖系から酸化的リン酸化 (tricyclic acid: TCA) 回路へシフトし、ミトコンドリア機能と細胞酸素消費率 (oxygen consumption rate: OCR) が賦活化された。以上の結果より、膵がんの抗がん剤耐性獲得に伴い、GSK3βが浸潤、がん幹細胞形質と解糖系への代謝改変の悪性連関を形成することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

おおむね当初の計画通りに研究が進んでいる。

今後の研究の推進方策

当初の研究計画に沿って、研究を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Glycogen synthase kinase 3β: the nexus of chemoresistance, invasive capacity, and cancer stemness in pancreatic cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Uehara, Takahiro Domoto, Satoshi Takenaka, Osamu Takeuchi, Takeo Shimasaki, Tomoharu Miyashita, Toshinari Minamoto
  • 雑誌名: Cancer Drug Resist . 巻: 7 ページ: 4-4
  • DOI: 10.20517/cdr.2023.84
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deactivation of GSK3β by heat shock inducible tumor small protein (HITS, FAM107B) attenuates hyperthermia-induced pro-migratory activity in colorectal cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Keita Koizumi, Takahiro Domoto, Toshinari Minamoto, Kazuhito Satomura, Hideo Nakajima
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 63 号: 2 ページ: 92-92
  • DOI: 10.3892/ijo.2023.5540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of a Novel Aminocyclopropenone Compound That Inhibits BRD4-Driven Nucleoporin NUP210 Expression and Attenuates Colorectal Cancer Growth (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo Hiroya、Mishiro Kenji、Iwashima Yuki、Qiu Yujia、Kobayashi Akiko、Lim Keesiang、Domoto Takahiro、Minamoto Toshinari、Ogawa Kazuma、Kunishima Munetaka、Hazawa Masaharu、Wong Richard W.
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 3 ページ: 317-317
  • DOI: 10.3390/cells11030317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of hTERT at threonine 249 is a novel tumor biomarker of aggressive cancer with poor prognosis in multiple organs (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y, Yamashita T, Ye J, Yasukawa M, Yamakawa K, Mukai Y, Machitani M, Daigo Y, Miyagi Y, Yokose T, Oshima T, Ito H, Morinaga S, Kishida T, Minamoto T, Yamada S, Takei J, Kaneko MK, Kojima M, Kaneko S, Masaki T, Hirata M, Haba R, Kontani K, Kanaji N, Miyatake N, Okano K, Kato Y, Masutomi K
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 257 号: 2 ページ: 172-185
  • DOI: 10.1002/path.5876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-33 promotes gastric tumour growth in concert with activation and recruitment of inflammatory myeloid cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tran CP, Scurr M, O’Connor L, Buzzelli JN, Ng GZ, Chung Nien Chin S, Stamp LA, Minamoto T, Giraud AS, Judd LM, Sutton P, Menheniott TR
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 13 号: 1 ページ: 785-799
  • DOI: 10.18632/oncotarget.28238
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 新規GSK3β阻害剤による膵がんゲムシタビン獲得耐性の克服 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堂本貴寛，上原将大，竹中 哲，宮下知治，源 利成
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ゲムシタビン耐性膵がんにおけるcyclin D2の過剰発現と治療標的としての可能性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 上原将大，竹中 哲，堂本貴寛，堀家慎一，高橋智聡，宮下知治，源 利成
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 食道発癌過程におけるSTAT3/GSK3βの関与とGSK3β阻害による微小環境の変化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮下知治，源 利成，島崎猛夫，佐々木省三，稲木紀幸，藤村 隆
  • 学会等名: 第34回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] GSK3β阻害剤のゲムシタビン耐性獲得膵がんの前臨床的評価 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堂本貴寛，上原将大，Ludimila Cavalcante，Frank Giles，宮下知治，源 利成
  • 学会等名: 第34回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 膵がんにおけるゲムシタビン耐性克服のためのcyclin D2関連経路の標的化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 上原将大，竹中 哲，堂本貴寛，堀家慎一，高橋智聡，宮下知治，源 利成
  • 学会等名: 第34回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] GSK3β interconnects tumor invasion and stemness in pancreatic cancer acquiring resistance to gemcitabine (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Domoto, Masahiro Uehara, Osamu Takeuchi, Tomoharu Miyashita, Toshinari Minamoto
  • 学会等名: The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Glycogen synthase kinase-3β participates in acquired resistance to gemcitabine in pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Uehara, Takahiro Domoto, Satoshi Takenaka, Dilireba Bolidong, Osamu Takeuchi, Tomoharu Miyashita, Toshinari Minamoto
  • 学会等名: The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] GSK3βは膵がんのゲムシタビン獲得耐性に寄与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 上原将大，堂本貴寛，ディリラバ ボリドン，宮下知治，源 利成
  • 学会等名: 第31回日本癌病態治療研究会
• [学会発表] GSK3β は薬剤耐性獲得膵がんの悪性進展に寄与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 堂本貴寛，竹中 哲，上原将大，古川龍彦，宮下知治，源 利成
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HGF活性の遠隔制御によるがん転移ニッチ形成 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤拓輝，酒井克也，今村 龍，源 利成，松本邦夫
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒトテロメラーゼ逆転写酵素のスレオニン249 のリン酸化は予後不良な高悪性度腫瘍の新規マーカーである (2022)
  • 著者名/発表者名: 松田陽子，山下太郎，葉 娟娟，山川けいこ，向井裕理，源 利成，加藤幸成，増富健吉，水津 太
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膵がんの抗がん剤獲得耐性に対する臨床開発GSK3β阻害剤と承認済CDK4/6阻害剤の効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 上原将大，堂本貴寛，堀家慎一，Francis Giles, Ludimila Cavalcante，高橋智聡，源 利成
  • 学会等名: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] GSK3βは膵がんの獲得耐性と浸潤能，がん幹細胞性を統合する (2022)
  • 著者名/発表者名: 堂本貴寛，上原将大，宮下知治，源 利成
  • 学会等名: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] バレット食道から発癌過程での微小環境の変化とGSK3β阻害による抑制効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 橋本明史，宮下知治，島崎猛夫，源 利成，高村博之
  • 学会等名: 第33回日本消化器癌発生学会総会