| 研究課題/領域番号 |
23K24411
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03152 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
佐田 尚宏 自治医科大学, 医学部, 教授 (20261977)
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| 研究分担者 |
北山 丈二 自治医科大学, 医学部, 教授 (20251308)
山口 博紀 自治医科大学, 医学部, 教授 (20376445)
倉科 憲太郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70382900)
宮戸 秀世 自治医科大学, 医学部, 講師 (90813163)
金丸 理人 自治医科大学, 医学部, 助教 (10625544)
井上 賢之 自治医科大学, 医学部, 講師 (80375279)
園田 洋史 自治医科大学, 医学部, 講師 (80770205)
佐田友 藍 自治医科大学, 医学部, 助教 (40528585)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
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| キーワード | 糖尿病 / 好中球細胞外トラップ / 大腸癌 / 膵癌 / 転移 / 発がん / 胃癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
糖尿病は様々ながんの罹患リスクであり、患者予後にも影響を与える。糖尿病は好中球細胞外トラップ(NETs)を形成しやすい。NETsにはがんの転移を促進する作用があるが、これが糖尿病患者における発癌や転移の病態にどのように関与しているか？については不明である。そこで、本研究では、糖尿病モデルマウスとヒト消化器癌組織を用いて、糖尿病を有する個体におけるNETsの亢進状態が発癌と進展のプロセスにどのような影響を与えているのか？また、抗糖尿病薬がこの現象に如何なる影響を与えているのか？を明らかにし、糖尿病患者における消化器がんの予防と治療における新たな対策法を見出すことを目指す。
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| 研究実績の概要 |
アゾキシメタン投与後10週目のdb/dbマウスの大腸粘膜内の前癌病変であるAbberant crypt foci（ACF)を検討すると対照群の野生型と比較して5倍程度に著増していた (p=0.0006)。
ob/ob マウスの骨髄由来の好中球は野生型マウス由来の好中球と比べて顕著に多量のNETを産生した。ob/ob マウスの腹腔から採取した好中球由来のNET上にYTN16Pを添加後洗浄すると、大部分のYTN16PはSytox Green陽性のNETs上に選択的に接着していた。遊走実験にてYTN16PはPMAで刺激したマウス腹腔由来好中球を下層に加えると顕著に高値であった(P<0.0001) が、未刺激の好中球を加えた群では有意差は認めなかった。ob/obマウスの血漿中のdsDNAの濃度は野生型マウスよりも有意に高値であった(p=0.036)。ob/obマウスにYTN16P腹腔内接種後2週間における腸間膜播種結節数は野生型と比べて多かったが有意差には至っていない(p=0.272, n=10)。
胃癌の根治切除を受けた患者の無再発生存率(RFS)、全生存率(OS)は、糖尿病群(203例)で非糖尿病群(975例)よりも不良であったが、メトホルミン内服群(59例)では非内服群(144例)よりもRFS, OSともに良好となる傾向を認めた(RFS: HR=0.53, p=0.067, OS: HR=0.58, p=0.12)。一方、膵癌（浸潤性膵管癌）の切除を受けた患者のRFS、OSは、糖尿病の有無で有意差はなかったが、糖尿病症例のうち、メトホルミン内服群(20例)では非内服群(68例)よりもRFS, OSともに良好であり(RFS: HR=0.45, p=0.028, OS: HR=0.32, p=0.026)、この傾向は、手術先行例51例で特に顕著であった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
アゾキシメタン投与によりdb/db肥満マウスで大腸の前癌病変が増加することが確認できた。ob/obマウス由来の好中球が野生型マウスと比べて細胞外トラップ（NET)を形成しやすいことが確認でき、YTN16Pを腹腔内投与すると腹膜播種が増加する傾向がみられた。
また、大腸癌に加えて胃癌、膵癌でもメトホルミンが予後を改善する傾向が認められた。
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| 今後の研究の推進方策 |
db/dbマウスを用いた発がん実験では、アゾキシメタンにデキストランを加えてβ-catenin accumulated crypt（BCAC）の数を測定する。転移実験ではob/obマウスを用いて同様の播種実験を繰り返す。これらの実験系で統計学的有意差が検出されたら、DNAse、CL Amideineを用いてNETを阻害することで糖尿病状態での発がん、転移促進傾向が打ち消されるかどうかを明らかにする。
糖尿病合併膵癌および胃癌患者の中からメトホルミン服用と非服用患者を傾向スコアマッチング法を用いて抽出し、そのホルマリン固定癌標本を用いてCD66b抗体、cit-H3抗体を用いた多色免疫染色を施行し、腫瘍浸潤好中球、NETsの存在様式を定量するとともに、腫瘍浸潤リンパ球、関連マクロファージの浸潤様式と比較検討し、糖尿病合併消化器がんの微小環境における免疫学的特殊性とメトホルミンの影響を明らかにする。
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