制御性T細胞を用いた移植免疫制御方法の開発

• 研究課題/領域番号: 23K24415
• 補助金の研究課題番号: 22H03156 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55030:心臓血管外科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 宮川 繁 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70544237)
• 研究分担者: 坂口 志文 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授(常勤) (30280770) ; 河村 拓史 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60839398) ; 三上 翔 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (20896500)
• 研究期間 (年度): 2024-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2024年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2023年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / 免疫 / 心不全 / 心臓移植 / 再生医療 / 移植免疫 / 免疫拒絶反応

研究開始時の研究の概要

心臓移植では、術後急性期および慢性期の拒絶反応のコントロールが治療成否の鍵である。免疫抑制剤の進歩により主要組織適合抗原が一致しない移植が可能となっているが、生体内の恒常性維持に必要な免疫反応までも抑制することで発症する副作用が現在の移植医療の最大の課題であり、これを克服し長期にわたる移植臓器の機能を維持する新たな免疫抑制療法の開発が望まれている。自己抗原に対する免疫寬容機構の代表的なものとして、制御性T細胞(Treg)がある。本研究の目的は、Tregを用いることで心臓移植や再生医療における免疫拒絶反応を制御できるか、現行の免疫抑制剤を用いた場合の治療効果との比較検証を行う。

研究実績の概要

本研究の目的は、CD28を遮断することで誘導された制御性T細胞（CD28-deprived iTreg）の免疫抑制効果を明らかにし、移植免疫制御法としての有用性を検証することです。Tregは、抗原特異的に免疫応答を抑制する能力を有し、心臓移植や再生医療における拒絶反応の抑制を目指した新規治療法として注目されています。特に、従来の免疫抑制剤に伴う副作用や慢性拒絶のリスクを低減するため、Treg療法の開発が急務となっています。
まず、in vitroにおけるiTregの機能評価を実施しました。その結果、培養上清中にIL-10やTGF-βといった抗炎症性サイトカインを多量に放出し、さらにT細胞との共培養において、T細胞の増殖を顕著に抑制することが確認されました。これらの結果は、CD28-deprived iTregが抗炎症特性を発揮し、免疫応答を効果的に抑制できることを示しています。
移植免疫に関しては、まず心臓移植モデルの作成を試みましたが、モデル自体が安定せず、iTreg投与による拒絶抑制効果を明確に示すことは困難でした。一方で、iPS細胞由来心筋シートを用いた皮下移植モデルにおいては、iTreg投与群で心筋シートの組織残存が確認され、拒絶反応の顕著な抑制が認められました。この結果は、iTregが局所での免疫抑制を通じて、移植片の生着を促進する可能性を示しています。
本研究の成果として、CD28-deprived iTregがin vitroでの免疫抑制能を有することを示し、特にiPS由来心筋シート移植において拒絶反応を効果的に抑制できることが確認されました。今後の課題として、心臓移植モデルの改良を図り、より適切な移植免疫モデルを構築することで、iTregの治療効果をより詳細に検証する必要があります。