| 研究課題/領域番号 |
23K24431
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03172 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55060:救急医学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
浦野 哲盟 浜松医科大学, 医学部, 特命研究教授 (50193967)
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| 研究分担者 |
鈴木 優子 浜松医科大学, 医学部, 教授 (20345812)
高橋 善明 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (50647386)
岩城 孝行 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (70509463)
佐野 秀人 東海大学, 医学部, 特任講師 (80623842)
吉野 篤人 浜松医科大学, 医学部, 特任教授 (90240332)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円)
2024年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
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| キーワード | 線維素溶解現象 / トロンボモジュリン / PAI-1 / α2-Antiplasmin / 線溶抵抗性 / TAFI / antiplasmin / 頭部外傷 / 線溶測定法 / 線溶 / 外傷 / 線溶検査法 / 血栓溶解 / 線維素溶解(線溶） / イメージング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
線維素溶解（線溶）活性の過剰発現に伴う重篤出血や活性発現不全に伴う血栓形成を、活性制御系の面から検討する。活性優位の出血は播種性血管内凝固症候群が基盤とされるが、内皮上のトロンボモジュリン/トロンビン活性化線溶阻害因子系の破綻も関わる。後者は plasminogen activator inhibitor 1による線溶停止が原因とされる。いずれも早期の適切な介入を必要とし、刻々と変化する病態の解明と適切な検査方法の確立が喫緊の課題である。本研究では時空間的線溶調節機構を可視化技術で解析すると共に、線溶活性制御系の迅速検査法を確立し、迅速な病態の把握と適切で時期を得た介入方法の提言を試みる。
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| 研究実績の概要 |
本研究では未だ詳細が不明なthrombomodulin(TM)/thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) 系の破綻に伴う出血病態の解析と、TM/TAFI系、plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) 及びα2Antiplasmin (α2AP) の特異活性測定による総合的な線溶活性迅速検査法の確立による線溶活性制御系破綻時の病態の把握と適切でtimely な介入方法の提言を目的としている。
１）マウス（ラット）の敗血症モデルを作成し、PAI-1 中和療法に要する tPA 投与量を検討した。その結果を基盤として北海道大学福原グループ作成の COVID-19 感染モデルで tPA による PAI-1 活性中和効果の影響の解析実験を実施した。データを解析中で、「PAI-1 活性中和による内因性線溶活性増強による敗血症生臓器障害の改善」を目的とする治療仮説の妥当性と新規検査法の有用性を検証する。
２）TM/TAFI 系の新規活性測定法を用い、敗血症性DICやTM異常症の線溶系異常の病態解析、及び可溶性遺伝子組み換えTM (rsTM) 製剤の治療効果を解析した。トロンビン結合能を欠くTM異常症（TM長崎）において血漿中 TM/TAFI 系が機能しないこと、rsTM 製剤治療により改善すること、また敗血症性 DIC への rsTM 製剤投与で TM/TAFI 機能が増強する事実を見出した（論文受理）。
３）外傷患者重篤出血における線溶制御系機能不全の解析に関しては、特許申請したPAI-1 とα2AP の残存活性測定法に関して、米国ネブラスカ大学及びコロラド大学と共同研究で頭部外傷患者等の臨床検体を用い新規検査法の有用性の検証を開始した。検査法の有用性が実証された（論文作成中）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
動物モデルに関しては、敗血症及び COVID-19 マウスモデルが確立でき、その解析が進んでいる。またこれらのモデルを用いて、新規測定法の評価も開始している。臨床検体の解析も、TM/TAFI 系の新規活性測定法に関して、敗血症性 DIC と TM 異常症の病態解析、及び rsTM 治療効果の判定に有用である事実を実証し、論文投稿し受理された。また特許申請したPAI-1 とα2AP の残存活性測定法に関しても、米国ネブラスカ大学 (Dr. Chris Barrett) 及びコロラド大学 (Dr. Hunter Moore & Earnest Moore) との共同研究開始を開始し、頭部外傷患者等の線溶活性過剰発現に伴う異常出血の診断、病態解析、治療効果の判定における有用性の検証を開始した。現在論文作成中である。
これらの結果より課題の遂行は概ね順調と評価できる
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| 今後の研究の推進方策 |
頭部外傷後の線溶活性は受傷直後の過剰な活性発現から、数時間後の PAI-1 発現増強に伴う線溶活性発現低下 (fibrinolysis shutdown) へと急激に変化し、それに伴い症状も制御不能の出血から、多発微小血栓形成に伴う多臓器不全の発症と大きく変化する。いずれの段階でも早期の病態把握と適切な治療介入が必須である。
今後動物モデルならびに頭部外傷患者検体を用いて、病態把握及び治療介入の効果判定ににおける、TM/TAFI 系の新規活性測定法、及び PAI-1 とα2AP の残存活性測定法の有用性を検証する。
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