研究課題
基盤研究(B)
悪性脳腫瘍である膠芽腫はあらゆるがんの中で最も予後不良であり、有効な治療法が求められている。近年、免疫療法が多くのがんで標準治療となったが、膠芽腫に対して有効性が確立したものはない。そこで本研究では膠芽腫の治療成績向上に向けて、膠芽腫に対するNKT細胞を用いたがん免疫療法の確立を目指し、NKT細胞による腫瘍認識機構や抗腫瘍効果発揮メカニズムを明らかとし、臨床研究実施に向けた基盤構築を行う。
ヒト膠芽腫モデルを用いたNKT細胞の抗腫瘍効果の検討を行った。ヒトIL-7/IL-15遺伝子を導入した重症免疫不全マウスであるIL7/15 KI-NSGマウスに樹立した膠芽腫細胞株を用いた同所性モデルを用いて、NKT細胞およびiPS-NKT細胞の局所投与法（腫瘍内投与、髄腔内投与）の条件検討を行った。その結果、髄腔内投与によっても腫瘍浸潤リンパ球中にNKT細胞が移行するとともに、全身性にも分布することが明らかとなった。PDXモデルの確立として患者由来膠芽腫組織を入手し、マウスの皮下もしくは頭蓋内に腫瘍塊もしくは腫瘍細胞を移植して継代する維持法を確立し、実験に用いる手法を確立した。健常者末梢血由来NKT細胞に加え、iPS細胞由来NKT細胞（iPS-NKT細胞）を用いた養子免疫療法の有効性について、確立した膠芽腫細胞株による同所性モデルを用いて検討を開始した。NKT細胞に加えて、NKT細胞特異的リガンドであるαガラクトシルセラミド（αGalCer）単体やαGalCerを提示させた抗原提示細胞の併用による抗腫瘍効果の増強作用について画像的に検討するとともに、細胞投与自体の安全性や神経系に対する傷害についても確認を行った。さらに得られた腫瘍浸潤リンパ球（TIL）のフローサイトメトリー解析によって、TILに発現する免疫抑制関連分子を中心とした検討を行うと同時に、TILを用いたRNA-seq解析を開始した。
2: おおむね順調に進展している
NKT細胞の投与方法について新たに髄腔内投与法を確立し、その抗腫瘍効果も明らかになりつつある。またNKT細胞投与の腫瘍浸潤リンパ球を用いたRNA-seqも開始している。
IL-7/IL-15 KI NSGマウスに樹立した膠芽腫細胞株もしくはPDXを用いた同所性モデルを用いて、NKT細胞およびiPS-NKT細胞の局所投与の有効性の検討を継続する。膠芽腫同所性モデルから採取したTILを用いて、single cell RNA-seq（scRNA-seq）解析を引き続き行う。NKT細胞自身の機能的な遺伝子発現変化に加えて、NKT細胞のadjuvant効果を発揮させるために末梢血単核球をあらかじめ投与しておき、細胞傷害性T細胞（CTL）やNK細胞の遺伝子発現解析を行う。さらに健常者末梢血由来NKT細胞とiPS細胞由来NKT細胞との抗腫瘍効果の違いを検討し、その違いが何に由来するかをscRNA-seqを用いて検討を加える。その結果から、NKT細胞を用いた養子免疫療法に併用する候補薬剤を同定し、NKT細胞を用いた新たな併用療法の有効性について検討する。
すべて 2022
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件)
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