神経・血管の視点から解き明かす筋骨格系の恒常性維持機構と筋骨格系疾患の新たな病態

• 研究課題/領域番号: 23K24455
• 補助金の研究課題番号: 22H03196 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 佐藤 信吾 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 講師 (40462220)
• 研究分担者: 越智 広樹 国立障害者リハビリテーションセンター(研究所), 研究所 運動機能系障害研究部, 研究員 (30582283)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2024年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 組織透明化技術 / 三次元イメージング / 神経・血管系 / 宇宙実験 / メカニカルストレス

研究開始時の研究の概要

骨の細胞と神経・血管系はお互いにネットワークを形成し、外界の環境の変化やストレスを感受していると考えられている。近年、研究代表者らは、骨組織・筋組織内の神経・血管の詳細な走行が観察可能な独自の筋骨格系透明化技術を開発し、筋骨格系組織の恒常性維持には神経・血管系が重要である可能性を見出している。
そこで本研究は、筋骨格系透明化技術・三次元イメージング・宇宙実験といった最先端技術を駆使し、筋骨格系組織の恒常性維持における神経・血管系の生理的・病態生理的意義を明らかにする。また、透明化技術を様々な骨疾患の病態解析に応用し、新規治療法の開発にも繋げる。

研究実績の概要

1)神経・血管系に着目したメカニカルストレス・重力による筋骨格系恒常性維持機構の解明：
a)メカニカルストレス減少モデルマウスの透明化三次元構造解析：宇宙航空研究開発機構（JAXA）と共同で、宇宙微小重力環境で3週間飼育されたSox10-Venusマウスの骨・筋組織の透明化三次元構造解析、マイクロCTを用いた骨量解析、組織学的解析等を実施し、メカニカルストレスの減少が筋骨格系組織の神経・血管系に与える影響を明らかにした。　b)メカニカルストレス増加モデルマウスの透明化三次元構造解析：JAXAが所有する人工過重力環境飼育装置を利用し、2Gおよび3G環境で2～4週間飼育されたSox10-Venusマウスの骨組織の透明化三次元構造解析、マイクロCTを用いた骨量解析等を実施し、メカニカルストレスの増加が筋骨格系組織の神経・血管系に与える影響を明らかにした。

2)筋骨格系透明化技術の骨代謝異常疾患の病態解析への応用：
a)閉経後骨粗鬆症における神経・血管系ネットワークの三次元構造解析：卵巣摘出術を施行したSox10-Venusマウスの骨組織の透明化三次元構造解析を実施した。　b)骨折治癒における神経・血管系ネットワークの三次元構造解析：マウス脛骨骨幹部に閉鎖性に横骨折を作成する手法を確立し、骨折部の透明化三次元構造解析を実施した。　c)がんの骨転移における神経・血管系ネットワークの三次元構造解析：高転移能がん細胞株の尾動脈投与によりマウス大腿骨および脛骨に骨転移を誘導する手法を習得し、形成された骨転移病変の透明化三次元構造解析を実施した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通り概ね順調に研究は進行している。

今後の研究の推進方策

1)神経・血管系に着目したメカニカルストレス・重力による筋骨格系恒常性維持機構の解明：
a)メカニカルストレス減少モデルマウスの透明化三次元構造解析：2023年度に引き続き、2024年度も宇宙微小重力環境で飼育されたマウスの筋骨格系組織の透明化三次元構造解析等を進め、メカニカルストレスの減少が筋骨格系組織の神経・血管系に与える影響を明らかにする。　b)メカニカルストレス増加モデルマウスの透明化三次元構造解析：2023年度に引き続き、2024年度も人工過重力環境飼育装置で飼育されたマウスの筋骨格系組織の透明化三次元構造解析等を進め、メカニカルストレスの増加が筋骨格系組織の神経・血管系に与える影響を明らかにする。

2)筋骨格系透明化技術の骨代謝異常疾患の病態解析への応用：
a)閉経後骨粗鬆症：2023年度に引き続き、2024年度も卵巣摘出術を施行したマウスの筋骨格系組織の透明化三次元構造解析等を実施し、閉経後骨粗鬆症の進行が筋骨格系組織内の神経・血管系のネットワークに与える影響を明らかにする。　b)骨折治癒：2023年度に引き続き、2024年度も骨折部の透明化三次元構造解析等を実施し、骨折の治癒過程における神経・血管の伸長や分布の変化を明らかにする。　c)がんの骨転移：2023年度に引き続き、2024年度も骨転移病変の透明化三次元構造解析等を実施し、骨転移の形成過程における神経・血管の分布の変化やがん細胞との相互作用を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] A New Deep Learning Algorithm for Detecting Spinal Metastases on Computed Tomography Images (2023)
  • 著者名/発表者名: Motohashi Masataka、Funauchi Yuki、Adachi Takuya、Fujioka Tomoyuki、Otaka Naoya、Kamiko Yuka、Okada Takashi、Tateishi Ukihide、Okawa Atsushi、Yoshii Toshitaka、Sato Shingo
  • 雑誌名: Spine 巻: 49 号: 6 ページ: 390-397
  • DOI: 10.1097/brs.0000000000004889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAI‐1 antagonist ameliorates hypophosphatemia in the Hyp vitamin D‐resistant rickets model mouse (2023)
  • 著者名/発表者名: Qian Cheng、Ito Nobuaki、Tsuji Kunikazu、Sato Shingo、Kikuchi Katsushi、Yoshii Toshitaka、Miyata Toshio、Asou Yoshinori
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 14 号: 2 ページ: 290-299
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13745
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Long Noncoding RNA in Osteocytes Regulates Bone Formation through the Wnt/β-Catenin Signaling Pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Arai Makoto、Ochi Hiroki、Sunamura Satoko、Ito Nobuaki、Nangaku Masaomi、Takeda Shu、Sato Shingo
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 17 ページ: 13633-13633
  • DOI: 10.3390/ijms241713633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of Osteoblast to Osteocyte Differentiation by Cyclin‐Dependent Kinase‐1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomoyuki、Miyakoshi Yuri、Kobayashi Yutaka、Xiaolong Sun、Daiyang Yu、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Kato Tsuyoshi、Yoshii Toshitaka、Okawa Atsushi、Kaldis Philipp、Inose Hiroyuki
  • 雑誌名: Advanced Biology 巻: 7 号: 12
  • DOI: 10.1002/adbi.202300136
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prescription patterns of analgesics in cancer patients with bone metastases in Japan: a retrospective database study (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Shingo、Tomitori Hideyuki、Okawa Atsushi、Akano Kyoko
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 28 号: 9 ページ: 1227-1235
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02365-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIRT6-PAI-1 axis is a promising therapeutic target in aging-related bone metabolic disruption (2023)
  • 著者名/発表者名: Aobulikasimu Alkebaier、Liu Tao、Piao Jinying、Sato Shingo、Ochi Hiroki、Okawa Atsushi、Tsuji Kunikazu、Asou Yoshinori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-023-33297-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Indirect CRISPR screening with photoconversion revealed key factors of drug resistance with cell?cell interactions (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugita Keisuke、Onishi Iichiroh、Nakayama Ran、Ishibashi Sachiko、Ikeda Masumi、Inoue Miori、Narita Rina、Oshima Shiori、Shimizu Kaho、Saito Shinichiro、Sato Shingo、Moriarity Branden S.、Yamamoto Kouhei、Largaespada David A.、Kitagawa Masanobu、Kurata Morito
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 582-582
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04941-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevalence of Precursory Signs of Atypical Femoral Fractures in Patients Receiving Bone‐Modifying Agents for Bone Metastases: A Cross‐Sectional Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaku Takumi、Oh Yoto、Sato Shingo、Koyanagi Hirotaka、Funauchi Yuki、Hirai Takashi、Yuasa Masato、Matsukura Yu、Yoshii Toshitaka、Nakagawa Tsuyoshi、Miyake Satoshi、Okawa Atsushi
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: 7 号: 7
  • DOI: 10.1002/jbm4.10749
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-type amino acid transporter 1 in hypothalamic neurons in mice maintains energy and bone homeostasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Park G, Fukasawa K, Horie T, Masuo Y, Inaba Y, Tatsuno T, Yamada T, Tokumura K, Iwahashi S, Iezaki T, Kaneda K, Kato Y, Ishigaki Y, Mieda M, Tanaka T, Ogawa K, Ochi H, Sato S, Shi YB, Inoue H, Lee H, Hinoi E.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 7
  • DOI: 10.1172/jci.insight.154925
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Three-dimensional visualization of neural networks inside bone by Osteo-DISCO protocol and alteration of bone remodeling by surgical nerve ablation (2023)
  • 著者名/発表者名: Utagawa Kurando、Shin Takaei、Yamada Hironori、Ochi Hiroki、Sunamura Satoko、Unno Aiko、Akazawa Chihiro、Ema Masatsugu、Takeda Shu、Okawa Atsushi、Sato Shingo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 4674-4674
  • DOI: 10.1038/s41598-023-30492-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Erk5 in Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Regulates Bone Homeostasis by Preventing Osteogenesis in Adulthood (2022)
  • 著者名/発表者名: Horie Tetsuhiro、Fukasawa Kazuya、Yamada Takanori、Mizuno Seiya、Iezaki Takashi、Tokumura Kazuya、Iwahashi Sayuki、Sakai Shiho、Suzuki Akane、Kubo Takuya、Osumi Ryoma、Tomizawa Akane、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Kaneda Katsuyuki、Takahashi Satoru、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: - 号: 4 ページ: 011-011
  • DOI: 10.1093/stmcls/sxac011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Foxf2 represses bone formation via Wnt2b/β-catenin signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomoyuki、Takahashi Akira、Kobayashi Yutaka、Saito Masanori、Xiaolong Sun、Jingquan Chen、Ito Yoshiaki、Kato Tsuyoshi、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Yoshii Toshitaka、Okawa Atsushi、Carlsson Peter、Inose Hiroyuki
  • 雑誌名: Experimental & Molecular Medicine 巻: 54 号: 6 ページ: 753-764
  • DOI: 10.1038/s12276-022-00779-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of CDK8 in mesenchymal stem cells in controlling osteoclastogenesis and bone homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Takanori、Fukasawa Kazuya、Horie Tetsuhiro、Kadota Takuya、Lyu Jiajun、Tokumura Kazuya、Ochiai Shinsuke、Iwahashi Sayuki、Suzuki Akane、Park Gyujin、Ueda Rie、Yamamoto Megumi、Kitao Tatsuya、Shirahase Hiroaki、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Iezaki Takashi、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 17 号: 7 ページ: 1576-1588
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2022.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional coregulator Ess2 controls survival of post-thymic CD4+ T cells through the Myc and IL-7 signaling pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: Takada Ichiro、Hidano Shinya、Takahashi Sayuri、Yanaka Kaori、Ogawa Hidesato、Tsuchiya Megumi、Yokoyama Atsushi、Sato Shingo、Ochi Hiroki、Nakagawa Tohru、Kobayashi Takashi、Nakagawa Shinichi、Makishima Makoto
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 号: 9 ページ: 102342-102342
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of the Factor That Leads Human Mesenchymal Stem Cell Lines into Decellularized Bone (2022)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Anri、Onishi Iichiroh、Muraoka Karin、Sato Ikue、Sato Shingo、Kimura Tsuyoshi、Kishida Akio、Yamamoto Kouhei、Kitagawa Masanobu、Kurata Morito
  • 雑誌名: Bioengineering 巻: 9 号: 10 ページ: 490-490
  • DOI: 10.3390/bioengineering9100490
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨転移診療を極める！ 最新トピックスと疼痛管理 (2024)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾
  • 学会等名: 第16回御茶ノ水骨軟部腫瘍研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 脊椎転移を自動検出する新たな深層学習アルゴリズムの開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾
  • 学会等名: 第12回緩和IVR研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 医歯学融合集学的骨転移診療体制の構築と骨転移リモートキャンサーボードの実践 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾, 船内雄生, 平井高志, 松倉遊, 江川聡, 加来拓実, 王耀東, 大川淳, 吉井俊貴
  • 学会等名: 第56回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 多職種協働が変える骨転移患者の人生 骨転移患者が最期まで「自分らしく生きる」を支える治療・ケアを考えよう！ (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾
  • 学会等名: 第28回日本緩和医療学会学術集会
• [学会発表] どこからでも参加可能な骨転移キャンサーボード ～骨転移のフルリモートキャンサーボードと遠隔診療への応用～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾, 船内雄生, 平井高志, 松倉遊, 江川聡, 加来拓実, 王耀東, 吉井俊貴, 大川淳
  • 学会等名: 第96回日本整形外科学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨転移診療における骨修飾薬投与と非定型大腿骨骨折 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾, 加来拓実, 王耀東, 小柳広高, 船内雄生, 平井高志, 湯浅将人, 松倉遊, 吉井俊貴, 大川淳
  • 学会等名: 第95回日本整形外科学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨転移に対する骨修飾薬投与は毎月必要か 骨代謝マーカーの動向から見えてきた新たな知見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾, 船内雄生, 平井高志, 松倉遊, 本橋正隆, 辻野昭平, 大川淳
  • 学会等名: 第55回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [備考] 新しい骨組織透明化技術の開発による骨内神経の３次元構造の可視化
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/press-release/20230322-1/