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オートファジー機能低下による妊娠高血圧症候群~治療開発およびその起源の追究~

研究課題

研究課題/領域番号 23K24482
補助金の研究課題番号 22H03223 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分56040:産婦人科学関連
研究機関富山大学

研究代表者

中島 彰俊  富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (00436792)

研究分担者 島 友子  富山大学, 学術研究部医学系, 講師 (00377285)
小池 誠一  富山大学, 学術研究部工学系, 特命助教 (10431686)
津田 さやか  富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (60839075)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワードオートファジー / 妊娠高血圧症候群 / 胎盤形成不全 / リソソーム傷害
研究開始時の研究の概要

HDP治療のためには①治療法の開発、だけでなく②診断法の開発③予防法の開発、を行っている。HDP発症前妊婦の血清中にAtP不全マーカーを見つけることでHDP治療の可能性が高まる。そのために、①②のプロジェクトを同時に進めている。更に、sFlt1発現抑制は治療法として期待されているが、既存の病態治療と同時にAtP活性化を加えた治療を計画している。更には、増加を続ける人工授精妊娠および高齢妊娠は、日本のHDPの増加要因であるため、卵子でのHDP発症予防という新しい取り組みにも力を注いでいく。

研究実績の概要

昨年度報告したオートファジー抑制剤であるクロロキン(CQ)とBAFの違いを応用し、胎盤組織を用いたオートファジー抑制と臨床的マーカーであるsFlt1/Plgf比への影響を検討すべく実験系の確立に着手した。培養液・培養時間を含め種々の条件を検討する中で、妊娠高血圧症候群胎盤(HDP)組織に類似した条件では、オートファジー抑制がHO-1抑制を介して抗血管新生因子の促進に働く可能性が示唆された。さらに、細胞におけるオートファジー活性化を指標とした様々な薬剤処理を行い、昨年度は組織培養(正常組織およびHDP)におけるオートファジー活性化を誘導する薬剤処理によりsFlt1/Plgf比の改善が期待できる薬剤が見つかっている。
本年度は、この実験系および薬剤スクリーニング系を確立させ、組織におけるオートファジー抑制とsFlt1/Plgf比上昇メカニズムの解明、それらを応用した治療法開発を促進する基礎研究を加速させる。具体的には、Flt1発現の上昇から分泌促進に至るフローの中でのオートファジーの役割を明らかにし、他方ではオートファジー抑制がPlgf低下に関わる中心的因子を検討する予定である(以前の検討より、オートファジー不全胎盤ではPlgfのmRNA発現低下やオートファジー活性化因子TFEB低下は確認済みである)。更に、オートファジー活性化剤がFlt1発現抑制あるいは分泌抑制に関わるか?Plgf発現促進に関わるか?を細胞・組織を用いて明らかとすることを計画している。それにより臨床的に利用される病態理解とオートファジーの関係性が明らかとなる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

治療法に使用できる可能性がある薬剤が発見できたため。

今後の研究の推進方策

本年度も卵子老化とHDPリスクの関係を明らかにするラマン顕微鏡解析を実施する。共同研究者の小池は卵子の“加齢”を判断する方法を明らかにしてきており、今後も挑戦的な研究として継続する。最終的には、現在保険診療となった生殖医療時におけるHDPリスク卵子を選別し、HDP発症軽減に繋げていく。
今後は、本年度行う治療薬剤スクリーニング法を用いた治療法開発と共にオートファジー不全HDP発症予測法の確立を目指している。オートファジー不全による母体血清中物質やsFlt1/Plgf比を組み合わせることにより正確な治療介入時期を決定する取り組みを行なっていく。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 3件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件、 招待講演 9件)

  • [雑誌論文] Immunological regulation and the role of autophagy in preeclampsia2024

    • 著者名/発表者名
      Nakashima Akitoshi、Furuta Atsushi、Yoshida‐Kawaguchi Mihoko、Yamada Kiyotaka、Nunomura Haruka、Morita Keiko、Yasuda Ippei、Yoneda Satoshi、Yamaki‐Ushijima Akemi、Shima Tomoko、Tsuda Sayaka
    • 雑誌名

      American Journal of Reproductive Immunology

      巻: 91 号: 3

    • DOI

      10.1111/aji.13835

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] T cell immunity and the etiology and pathogenesis of preeclampsia2023

    • 著者名/発表者名
      Saito Shigeru、Tsuda Sayaka、Nakashima Akitoshi
    • 雑誌名

      Journal of Reproductive Immunology

      巻: 159 ページ: 104125-104125

    • DOI

      10.1016/j.jri.2023.104125

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gestational Age-Dependent Regulation of Transthyretin in Mice during Pregnancy2023

    • 著者名/発表者名
      Cheng Shibin、Huang Zheping、Nakashima Akitoshi、Sharma Surendra
    • 雑誌名

      Biology

      巻: 12 号: 8 ページ: 1048-1048

    • DOI

      10.3390/biology12081048

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 当科における卵巣癌の予後と維持化学療法の有効性の評価2023

    • 著者名/発表者名
      竹内 麻優子, 安田 一平, 伊東 雅美, 竹村 京子, 島 友子, 中島 彰俊.
    • 雑誌名

      富山県産科婦人科学会雑誌.

      巻: 39 ページ: 1-8

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 不妊症患者の漢方医学的背景と漢方薬の治療経験.2023

    • 著者名/発表者名
      米澤理可,副田 翔,副田善勝,鮫島 梓,中川俊信,中島彰俊.
    • 雑誌名

      産婦人科漢方研究のあゆみ.

      巻: 39 ページ: 128-133

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Role of Autophagy in the Female Reproduction System: For Beginners to Experts in This Field2023

    • 著者名/発表者名
      Nakashima Akitoshi、Furuta Atsushi、Yamada Kiyotaka、Yoshida-Kawaguchi Mihoko、Yamaki-Ushijima Akemi、Yasuda Ippei、Ito Masami、Yamashita Satoshi、Tsuda Sayaka、Yoneda Satoshi、Cheng Shibin、Sharma Surendra、Shima Tomoko
    • 雑誌名

      Biology

      巻: 12 号: 3 ページ: 373-373

    • DOI

      10.3390/biology12030373

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Chloroquine is a safe autophagy inhibitor for sustaining the expression of antioxidant enzymes in trophoblasts.2023

    • 著者名/発表者名
      Furuta A, Shima T, Yoshida-Kawaguchi Mihoko, Yamada K, Yasuda I, Tsuda S, Yamaki-Ushijima A, Yonede S, Higashisaka K, Cheng SB, Matsumoto K, Tsutsumi Y, Sharma S, Saito S, Nakashima A
    • 雑誌名

      J Reprod Immunol.

      巻: 155 ページ: 103766-103766

    • DOI

      10.1016/j.jri.2022.103766

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Dynamics of neuropilin1 (Nrp1)-positive thymus-derived and Nrp1-negative peripherally induced paternal antigen specific regulatory T cells in the uterus and spleen during pregnancy in mice.2023

    • 著者名/発表者名
      Araishi K, Shima T, Yasuda I, Tsuda S, Morita K, Yamaki-Ushijima A, Nakashima A, Saito S
    • 雑誌名

      J Reprod Immunol

      巻: 155 ページ: 103792-103792

    • DOI

      10.1016/j.jri.2022.103792

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Silver nanoparticles suppress forskolin-induced syncytialization in BeWo cells2022

    • 著者名/発表者名
      Sakahashi Yuji、Higashisaka Kazuma、Isaka Ryo、Izutani Rina、Seo Jiwon、Furuta Atsushi、Yamaki-Ushijima Akemi、Tsujino Hirofumi、Haga Yuya、Nakashima Akitoshi、Tsutsumi Yasuo
    • 雑誌名

      Nanotoxicology

      巻: 16 号: 9-10 ページ: 883-894

    • DOI

      10.1080/17435390.2022.2162994

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hypoxia-Reoxygenation Impairs Autophagy-Lysosomal Machinery in Primary Human Trophoblasts Mimicking Placental Pathology of Early-Onset Preeclampsia2022

    • 著者名/発表者名
      Cheng Shibin、Huang Zheping、Jash Sukanta、Wu Kathleen、Saito Shigeru、Nakashima Akitoshi、Sharma Surendra
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 10 ページ: 5644-5644

    • DOI

      10.3390/ijms23105644

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The Autophagy-Lysosomal Machinery Enhances Cytotrophoblast?Syncytiotrophoblast Fusion Process2022

    • 著者名/発表者名
      Furuta Atsushi、Shima Tomoko、Kawaguchi Mihoko、Yamaki-Ushijima Akemi、Yasuda Ippei、Tsuda Sayaka、Yoneda Satoshi、Higashisaka Kazuma、Cheng Shi-Bin、Matsumoto Kenji、Tsutsumi Yasuo、Sharma Surendra、Saito Shigeru、Nakashima Akitoshi
    • 雑誌名

      Reproductive Medicine

      巻: 3 号: 2 ページ: 112-126

    • DOI

      10.3390/reprodmed3020010

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 胎盤形成におけるオートファジー ~妊娠高血圧腎症の新規治療法開発を目指して~2024

    • 著者名/発表者名
      中島彰俊, 古田 惇
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 卵巣がん治療のマラソン化~産婦人科医は良き伴走者となれるか~.2024

    • 著者名/発表者名
      中島彰俊
    • 学会等名
      令和5年度 岐阜産科婦人科研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] オートファジー研究:基礎から臨床応用への取り組み.2023

    • 著者名/発表者名
      中島彰俊
    • 学会等名
      第38回日本生殖免疫学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 「癌治療の効果を享受するために」~数値で見えにくい症状と漢方薬~.2023

    • 著者名/発表者名
      中島彰俊
    • 学会等名
      道北産婦人科医会11月学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Autophagy抑制による妊娠高血圧症候群発症と治療法開発2023

    • 著者名/発表者名
      中島彰俊,古田 惇,吉田美保子,山田清貴,布村晴香
    • 学会等名
      第68回日本生殖医学会学術講演会・総会 シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 妊娠高血圧症候群最近の話題~プレコンとフォローと治療開発と~.2023

    • 著者名/発表者名
      中島彰俊
    • 学会等名
      第49回日本産婦人科医会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 卵巣がん治療のマラソン化~産婦人科医は良き伴走者となれるか~2023

    • 著者名/発表者名
      中島彰俊
    • 学会等名
      東北婦人科腫瘍研究会/第70回北日本産科婦人科学会学術総会・学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 卵巣がん治療のマラソン化~産婦人科医は良き伴走者となれるか~.2023

    • 著者名/発表者名
      中島彰俊
    • 学会等名
      三重婦人科腫瘍講演会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 妊娠高血圧症候群最近の話題 ~リスク評価、予防、そして治療はどうすべきか?~2023

    • 著者名/発表者名
      中島彰俊
    • 学会等名
      第194回新潟産科婦人科集談会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The Overexpression of Atg4B is a Novel Mechanism for Autophagy Inhibition in Preeclamptic Placentas.2023

    • 著者名/発表者名
      Nakashima Akitoshi
    • 学会等名
      The Society for Reproductive Investigation 70th Annual Scientific Meeting.
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] プレコンセプションから始まる妊娠高血圧症候群~抗リン脂質抗体症候群や子宮形態異常から~.2022

    • 著者名/発表者名
      中島 彰俊
    • 学会等名
      北陸産婦人科生殖内分泌フォーラム.
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 胎盤から見た妊娠高血圧症候群~その発症とオートファジーの役割~.2022

    • 著者名/発表者名
      中島 彰俊
    • 学会等名
      第92回三重県生涯教育特別研修セミナー.
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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