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Super流産の原因遺伝子の同定と胎児染色体正常原因不明習慣流産の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K24486
補助金の研究課題番号 22H03227 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分56040:産婦人科学関連
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

杉浦 真弓  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30264740)

研究分担者 奥野 友介  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (00725533)
松浦 栄次  岡山大学, 中性子医療研究センター, 教授 (20181688)
大石 久史  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30375513)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2023年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2022年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
キーワード不育症 / 習慣流産 / 全ゲノムトリオ解析 / メタボロミクス解析
研究開始時の研究の概要

不育症の原因精査により、胎児染色体正常の真の原因不明は25%に留まる。10回以上の難治性習慣流産“Super流産”は挑戦的治療にも抵抗し出産不可能である。本研究ではSuper流産患者とその両親の全ゲノムトリオ解析とマウスゲノム編集による実証という全く新しい手法により、原因遺伝子を同定する。また、メタボロミクス解析を行い、特異的代謝産物を調べることからも原因解明を目指す。これらの成果により個々の患者の原因から個別化医療を確立する新たな治療戦略に発展できる可能性を持つ。同定された遺伝子や特異的代謝物は妊娠維持に必須の遺伝子、因子であるため、ヒト妊娠維持メカニズムの根源に迫る重要な基盤研究になる。

研究実績の概要

5家系の全ゲノムタイピング、全ゲノム解析を行った。
参照ヒトゲノム配列と比較し変異を同定する(Alignment)。得られたリード(塩基配列)は、Burrows-Wheeler Alignment ToolやNovoalignなどのソフトを用いてインフォマティクス解析後にヒトの参照塩基配列に貼り付ける。Genome Analysis Tool KitやSnpEffなどを用いて両親と異なる変異を調べる(Variant Call)。一塩基置換Single nucleotide variant (SNV)、短い挿入・欠失insertion/deletion (Indel)がコールされる。
病的候補遺伝子の絞り込み。健常人のバリアント情報ExAC, ESP6500, ToMMo、ヒトの変異情報が網羅されているHuman Gene Mutation Database、バリアントの病的意義をアミノ酸の保存性や変化を元に予測する。in silico解析ツールでの予測スコアSIFT, PolyPhen-2, Mutation Taster, CADDを用いる。
変異候補の絞り込み(Filtering)は新規ヘテロに着目する。父由来ヘテロは除外しない。American College of Medical Genetics (ACMG) / American Molecular Pathology (AMP) をもとに“Pathogenic” “Benign” “Uncertain Significance ”を参照する。有望な変異がないため遺伝子改変マウスの作成に至っていない。
健常人血液を用いてメタボロミクス解析法を確立した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

10回以上流産の症例は希少であるため。
先行研究を参考にしてEDTA血、クエン酸加血など採血条件と実験方法を確立するのに時間がかかった。

今後の研究の推進方策

検体収集に努める。
7-1月に申蓮花研究協力者が中国から岡山大学に来日するため、集中的に測定する。採血条件が決定したのでそれまでに検体収集を行う。胎児染色体正常が確認された習慣流産患者20人の血漿(非妊時)と流産時子宮脱落膜およびコントロールとして流産歴のない20人の人工妊娠中絶時の脱落膜と健常女性20人の血漿(非妊時)を収集する。
ノンターゲットLC-MS/MS。1000種類を超える代謝産物のノンターゲットLC-MS/MS解析を行い、原因不明習慣流産群、健常女性群の代謝プロファイルの差を調べる。島津製作所 LC/MS/MS Method packageを用いてクラスター分析する。

報告書

(1件)
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 12件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] The uncertain science of preimplantation genetic testing in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Mayumi Sugiura-Ogasawara, Takeshi Sato
    • 雑誌名

      Nature Mecicine

      巻: 28 号: 9 ページ: 1732-1733

    • DOI

      10.1038/s41591-022-01920-1

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characteristic DNA methylation profiles of chorionic villi in recurrent miscarriage2022

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Y, Shinjo K, Mase S, Fukuyo M, Aoki K, Ozawa F, Yoshihara H, Goto S, Kitaori T, Ozaki Y, Takahashi S, Kaneda A, Sugiura-Ogasawara M, Kondo Y.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 11673-11673

    • DOI

      10.1038/s41598-022-15656-y

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of Ready-Meal Consumption during Pregnancy on Birth Outcomes: The Japan Environment and Children’s Study2022

    • 著者名/発表者名
      Tamada Hazuki、Ebara Takeshi、Matsuki Taro、Kato Sayaka、Sato Hirotaka、Ito Yuki、Saitoh Shinji、Kamijima Michihiro、Sugiura-Ogasawara Mayumi、on behalf of the Japan Environment and Children’s Study Group
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 14 号: 4 ページ: 895-895

    • DOI

      10.3390/nu14040895

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Depression symptoms during pregnancy and postpartum in patients with recurrent pregnancy loss and infertility: The Japan environment and children’s study2022

    • 著者名/発表者名
      Otani-Matsuura Ayano、Sugiura-Ogasawara Mayumi、Ebara Takeshi、Matsuki Taro、Tamada Hazuki、Yamada Yasuyuki、Omori Toyonori、Kato Sayaka、Kano Hirohisa、Kaneko Kayo、Matsuzaki Kazuki、Saitoh Shinji、Kamijima Michihiro
    • 雑誌名

      Journal of Reproductive Immunology

      巻: 152 ページ: 103659-103659

    • DOI

      10.1016/j.jri.2022.103659

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Abnormal ciliogenesis in decidual stromal cells in recurrent miscarriage2022

    • 著者名/発表者名
      Hassan Esraa、Kojima Ryuji、Ozawa Fumiko、Yoshihara Hiroyuki、Goto Shinobu、Kitaori Tamao、Inagaki Hiroshi、Kato Yoichi、Sugiura-Ogasawara Mayumi
    • 雑誌名

      Journal of Reproductive Immunology

      巻: 150 ページ: 103486-103486

    • DOI

      10.1016/j.jri.2022.103486

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Repeated maternal non-responsiveness to baby's crying during postpartum and infant neuropsychological development: The Japan Environment and Children’s Study2022

    • 著者名/発表者名
      Matsuki Taro、Ebara Takeshi、Tamada Hazuki、Kato Sayaka、Kaneko Kayo、Kano Hirohisa、Matsuzaki Kazuki、Sato Hirotaka、Minato Kyoko、Sugiura-Ogasawara Mayumi、Saitoh Shinji、Kamijima Michihiro
    • 雑誌名

      Child Abuse & Neglect

      巻: 127 ページ: 105581-105581

    • DOI

      10.1016/j.chiabu.2022.105581

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Does a cervical pessary reduce the rate of preterm birth in women with a short cervix?2022

    • 著者名/発表者名
      Kumagai Kyoko、Murotsuki Jun、Dohi Satoshi、Nishikawa Naomi、Kimura Naomi、Nomiyama Makoto、Osaga Satoshi、Hashimoto Hiroya、Nakai Akihito、Sugiura-Ogasawara Mayumi、Ozaki Yasuhiko
    • 雑誌名

      Journal of Perinatal Medicine

      巻: 50 号: 8 ページ: 1107-1114

    • DOI

      10.1515/jpm-2021-0688

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Simultaneous quantification of pyrethroid metabolites in urine of non-toilet-trained children in Japan2022

    • 著者名/発表者名
      Ueyama Jun、Ito Yuki、Hamada Risa、Oya Naoko、Kato Sayaka、Matsuki Taro、Tamada Hazuki、Kaneko Kayo、Saitoh Shinji、Sugiura-Ogasawara Mayumi、Ebara Takeshi、Kamijima Michihiro
    • 雑誌名

      Environmental Health and Preventive Medicine

      巻: 27 号: 0 ページ: 25-25

    • DOI

      10.1265/ehpm.21-00037

    • ISSN
      1342-078X, 1347-4715
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Abnormal accumulation of OFD1 in endometrial cancer with poor prognosis inhibits ciliogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Kojima Ryuji, Hassan Esraa, Ozawa Fumiko,Yamada,Namikawa Chisato, Ogawa Shino, Mase Shoko, Goto Shinobu, Nishikawa Ryutaro, Inagaki Hiroshi, Kato Yoichi, Sugiura-Ogasawara Mayumi
    • 雑誌名

      Oncology Letters

      巻: 24 号: 1 ページ: 214-214

    • DOI

      10.3892/ol.2022.13334

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] High Maternal Total Cholesterol Is Associated With No-Catch-up Growth in Full-Term SGA Infants: The Japan Environment and Children's Study2022

    • 著者名/発表者名
      Kaneko K, Ito Y, Ebara T, Kato S, Matsuki T, Tamada H, Sato H, Saitoh S, Sugiura-Ogasawara M, Yatsuya H, Kamijima M.
    • 雑誌名

      Front Endocrinol (Lausanne)

      巻: 14;13 ページ: 939366-939366

    • DOI

      10.3389/fendo.2022.939366

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Epidemiological Studies of Children’s Gut Microbiota: Validation of Sample Collection and Storage Methods and Microbiota Analysis of Toddlers’ Feces Collected from Diapers2022

    • 著者名/発表者名
      Tamada Hazuki、Ito Yuki、Ebara Takeshi、Kato Sayaka、Kaneko Kayo、Matsuki Taro、Sugiura-Ogasawara Mayumi、Saitoh Shinji、Kamijima Michihiro
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 14 号: 16 ページ: 3315-3315

    • DOI

      10.3390/nu14163315

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Quantitative Measurement of Phthalate Exposure Biomarker Levels in Diaper-Extracted Urine of Japanese Toddlers and Cumulative Risk Assessment: An Adjunct Study of JECS Birth Cohort2022

    • 著者名/発表者名
      Mohanto Nayan C.、Ito Yuki、Kato Sayaka、Ebara Takeshi、Kaneko Kayo、Tsuchiyama Tomoyuki、Sugiura-Ogasawara Mayumi、Saitoh Shinji、Kamijima Michihiro
    • 雑誌名

      Environmental Science & Technology

      巻: 57 号: 1 ページ: 395-404

    • DOI

      10.1021/acs.est.2c04816

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Pregnancy outcomes among women with RPL.2023

    • 著者名/発表者名
      Sugiura-Ogasawara M
    • 学会等名
      6th World Congress on Recurrent Pregnancy Loss
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Assessment of recurrent pregnancy loss and fetal death. aPL and other factors.2022

    • 著者名/発表者名
      Sugiura-Ogasawara M
    • 学会等名
      17th International Congress on Antiphospholipid Antibodies.
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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