| 研究課題/領域番号 |
23K24494
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03235 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
丹生 健一 神戸大学, 医学研究科, 教授 (20251283)
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| 研究分担者 |
四宮 弘隆 神戸大学, 医学部附属病院国際がん医療・研究センター, 特命准教授 (00725385)
手島 直則 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10749146)
上原 奈津美 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (40570502)
井之口 豪 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (10457046)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2025年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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| キーワード | 頭頸部癌 / 腫瘍免疫 / 遺伝子導入 / 抗PD-1抗体 / B7-1遺伝子 / CD80 / 扁平上皮癌 / 制御性T細胞 / Ki-67陽性CD8陽性T細胞 / B-7 / immune checkpoint / squamous cell carcinoma / adenoviral vector / 免疫チェックポイント阻害剤 / B7 / アデノウイルスベクター / 頭頸部がん |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がんの免疫逃避機構が解明され、PD-1/PD-L1やCTLA-4/CD80などの抑制性免疫補助シグナル をブロックする免疫チェックポイント阻害剤の臨床開発が進んでいる。しかし、現時点で、 頭頸部癌に対して承認されている抗PD－1抗体の奏効率は、再発・転移性頭頸部癌に対して 20%程度に留まる。本研究では、切除不能局所進行ならびに再発転移頭頸部扁 平上皮癌に対する新たな治療法の確立を目指し、これまで我々が培ってきた非増殖型ならび に腫瘍特異的増殖型アデノウイルスベクターを用いた遺伝子導入技術を駆使して、遺伝子治 療と免疫チェックポイント阻害剤の併用による治療法の開発を目的として計画した。
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| 研究実績の概要 |
目的：がんの免疫逃避機構が解明され、PD-1/PD-L1やCTLA-4/CD80などの抑制性免疫補助シグナル をブロックする免疫チェックポイント阻害剤の臨床開発が進んでいる。しかし、現時点で頭頸部癌に対して承認されている抗PD-1抗体の奏効率は、再発・転移性頭頸部癌に対して 20%程度に留まる。本研究では切除不能局所進行ならびに再発転移頭頸部扁 平上皮癌に対する新たな治療法の確立を目指し、これまで我々が培ってきた非増殖型ならび に腫瘍特異的増殖型アデノウイルスベクターを用いた遺伝子導入技術を駆使して、遺伝子治 療と免疫チェックポイント阻害 剤の併用による治療法の開発を目的として計画した。
方法：マウス扁平上皮癌モデルを用いて、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)単独治療をコントロール群とし、腫瘍免疫を活性化させる共刺激分子B7-1を組み込んだアデノウイルス(Ad-B7)を、腫瘍細胞 に局所投与し、アデノウイルスベクターを用いた遺伝子治療の併用により、局所制御が向上するかを検討した。無治療群、ICI単独投与、AdB7単独投与、ICIとAdB7併用の4群、6週齢のマウス扁平上皮癌モデルを用意し、背部皮下に腫瘍細胞を 注射して作成した。腫瘍細胞を皮下注後21日目から、当該アデノウイルスベクターまたはPBSを右側背部に形成された皮下腫瘍に1 日おきに計12回投与した。抗PD-1抗体の投与:同じく皮下注射後21日目から、抗PD -1抗体投またはPBSを、週2回計6回 腹腔内に投与した。投与6週後に腫瘍を摘出し、投与効果を腫瘍微小環境の観点から検討した。
結果：ICIとAdB7併用群にて劇的な抗腫瘍効果が認められた。微小腫瘍環境の解析ではKi-67陽性CD8陽性T細胞が増加し、制御性T細胞が減少していた。
結論：B7-１遺伝子の導入は抗PD-1抗体の効果を増強することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
マウス扁平上皮癌モデルを用いて、B7-1遺伝子と抗PD-1抗体の併用による劇的な相乗効果を確認することができただけではなく、微小腫瘍環境の解析により、Ki-67陽性CD8陽性T細胞が増加し、制御性T細胞が減少していることが確認でき、抗腫瘍効果のメカニズムまで解明でき、当初の予定より研究が進展した。
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| 今後の研究の推進方策 |
目的：B7-1遺伝子と抗PD-1抗体の併用によるアブスコパル効果を検討する
方法：無治療群、ICI単独投与、AdB7単独投与、ICIとAdB7併用の4群、6週齢のマウス扁平上皮癌モデルを用意し、背部皮下、左右2箇所に腫瘍細胞を 注射して作成する。腫瘍細胞を皮下注後21日目から、当該アデノウイルスベクターまたはPBSを右側背部に形成された皮下腫瘍に1 日おきに計12回投与する。左側には何も投与せず、アブスコパル効果の判定に用いる。 抗PD-1抗体は、皮下注射後21日目から、抗PD -1抗体投またはPBSを、週2回計6回 腹腔内に投与する。投与6週後に腫瘍を摘出し、投与効果を腫瘍微小環境の観点から検討する。
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